维布妥昔单抗治疗CD30 阳性外周T 细胞淋巴瘤的研究进展*

缪祎 徐卫 综述 李建勇② 审校

外周T 细胞淋巴瘤（peripheral T-cell lymphomas，PTCL）是一组来源于成熟、胸腺后T 细胞的罕见异质性淋巴系统恶性疾病[1-2]。美国PTCL 发病率约占非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin lymphoma，NHL）的6%～10%，作为一组异质性淋巴瘤，绝大部分PTCL 具有侵袭性的临床病程[3]。根据世界卫生组织（WHO）2016年造血与淋巴组织肿瘤分类，PTCL 包含29 种亚型[4]。我国最常见的PTCL 亚型包括外周T 细胞淋巴瘤-非特指型（peripheral T-cell lymphoma，not otherwise specified，PTCL-NOS）、血管免疫母细胞性T 细胞淋巴瘤（ angioimmunoblastic T-cell lymphoma， AITL）及间变性大细胞淋巴瘤（anaplastic large cell lymphoma，ALCL）等[1,5]。PTCL 不同亚型的预后差异较大，部分亚型的发病率低是导致预后评估困难的因素[2]。除间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）融合基因阳性间变性大细胞淋巴瘤（ALK+ALCL）外，PTCL 预后均较差，一线治疗反应率低，复发率高，5 年总生存（overall survival，OS）率不足40%[6-7]。本文旨在综述BV 在CD30 阳性PTCL 治疗中的有效性和安全性，为临床治疗提供理论支持。

1 CD30 在PTCL 中的表达及BV 作用机制

CD30 是一种跨膜受体，属于肿瘤坏死因子受体家族，对细胞增殖和功能具有不同的谱系特异性作用。在PTCL 中，CD30 在ALCL 中呈现均一的高强度表达[8]。CD30 在其他PTCL 亚型中也存在不同程度的表达，如58%～64%的PTCL-NOS、49%～63%的AITL、70%～100%的肠病相关T 细胞淋巴瘤（enteropathy-associated T-cell lymphoma，EATL）、46%～80%的NK/T 细 胞 淋 巴 瘤（NK/T-cell lymphoma，NKTCL）以及26%～56%的成人T 细胞白血病淋巴瘤（adult T-cell leukemia lymphoma，ATLL）[9-13]。在上述非ALCL 的PTCL 中，同一亚型中肿瘤细胞CD30阳性比例不同，且同一肿瘤样本中CD30 阳性细胞CD30 的表达强弱不同[14]。CD30 在蕈样真菌病（mycosis fungoides，MF）和Sezary 综合征中也呈现不同程度的表达，且在伴有大细胞转化的患者中表达水平较高[15]。CD30 在单形性亲上皮性肠道T 细胞淋巴瘤、肝脾的T 细胞淋巴瘤中通常不表达[16-17]。在PTCL 中，免疫组织化学为临床实践中检测CD30 表达的方法[10]，但对于CD30 阳性表达的阈值界定，目前尚未达成共识，不同的临床试验所采取的阈值存在差异[18-19]。

维布妥昔单抗（brentuximab vedotin，BV）是一种新型的靶向抗体-药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC），其由靶向CD30 的单克隆抗体和抗有丝分裂药物单甲基澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E，MMAE）相连接而形成，从而将高毒性药物递送至细胞群。MMAE 释放到细胞质中，随后与微管结合，使细胞阻滞在有丝分裂准备期/有丝分裂期（G2/M），从而诱导凋亡[20-21]。BV 对CD30 表达细胞的毒性活性是抗原阴性细胞的300 倍。此外，从CD30 阳性淋巴瘤细胞中释放出来的MMAE，能够对外周“旁观者细胞”发挥细胞毒活性[22]。BV 已被国内批准用于治疗CD30 阳性且既往接受过系统性治疗的原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤（primary cutaneous anaplastic large cell lymphoma，pcALCL）、蕈样真菌病、复发或难治性系统性间变性大细胞淋巴瘤（system ALCL，sALCL）及复发或难治性经典型霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin's lymphoma，cHL）的成人患者。

2 BV 单药治疗PTCL

有研究分析BV 治疗CD30 阳性Ⅰ期淋巴瘤患者，首次探索单药治疗PTCL 的临床研究[23]。该研究表明，接受BV 治疗的CD30 阳性淋巴瘤患者可获得较长的缓解时间，且安全性良好。随后一项Ⅱ期临床研究纳入58 例复发性/难治性间变性大细胞淋巴瘤（relapsed/refractory anaplastic large cell lymphoma，R/R ALCL）患者，包括ALK 阳性患者16 例（28%）和ALK 阴性患者42 例（72%），其中63%患者对一线治疗无响应，22%的患者从未对任何既往治疗产生响应[24]。所有患者接受每3 周1 次的1.8 mg/kg 剂量的BV 治疗，客观缓解率（overall response rate，ORR）为86%，完全缓解（complete response，CR）率为57%。对于存在治疗响应的患者，持续响应时间（duration of response，DOR）为12.6 个月，对于CR 的患者，中位DOR 为13.2 个月。上述结果表明，无论是否采用巩固治疗，BV 单药治疗R/R ALCL 可获得持久缓解。

另一项BV 单药治疗复发性/难治性非霍奇金淋巴瘤（relapsed /refractory non-Hodgkin lymphoma，R/R NHL）的Ⅱ期临床研究纳入35 例CD30+PTCL 患者，包括22 例PTCL-NOS 和13 例AITL 患者[18]。在34例可评估疗效的患者中，ORR 为41%（CR 率为24%）；在AITL 中，ORR 在数值上高于PTCL-NOS，为54%（ CR 率 为 38%） ， 在PTCL-NOS 中ORR 为33%（CR 率为14%）。AITL 患者的中位DOR 为5.5个月，而PTCL-NOS 患者为7.6 个月。所有患者的无进展生存期（progression-free survival，PFS）中位数为2.6 个月（AITL 为6.7 个月； PTCL-NOS 为1.6 个月），而且有10 例患者（29%）的反应持续时间超过6 个月。另一项Ⅱ期研究纳入25 例R/R CD30+ PTCL，病理类型包括PTCL-NOS、AITL 及转化的蕈样霉菌病（MF），23 例患者接受至少1 个疗程的治疗[25]。疗效方面，ORR 为30.4%，4 例患者取得CR，1 年的PFS率和OS 率分别为4.3%和49.8%，中位DOR 为3.4个月。上述研究表明，BV 单药在PTCL 治疗中显示出良好的抗肿瘤活性。

3 BV 联合用药治疗PTCL

由于缺乏随机临床试验，对于新诊断的PTCL 患者联合用药治疗方案无明确的金标准。联合用药的治疗方案均基于侵袭性B 细胞淋巴瘤的治疗方案。CHOP（环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙）或CHOP 类似方案已被广泛应用于新诊断PTCL 患者，成为其标准治疗方案。

一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照Ⅲ期PTCL 试验ECHELON-2，比较BV+CHP（环磷酰胺、阿霉素、泼尼松）与CHOP 在CD30+ PTCL 患者前线治疗中的结果[19]。在36 个月的中位随访中，BV+CHP 组的PFS 显著高于CHOP 组：48.2 个月（95%CI：35.2～未 达 到）与 20.4 个 月（95% CI：12.7～47.6）。BV+CHP 组3 年PFS 率为57.1%（95%CI：49.9%～63.7%），而CHOP 组为44.4%（95%CI：37.6%～50.9%）。该研究达到PFS 的主要终点，证明BV 联合治疗方案的优越性。根据该试验的结果，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018 年11 月批准了BV+CHP 方案用于初治的CD30+ PTCL 患者。ECHELON-2 关 于 BV+CHP 与 CHOP 在 CD30+PTCL 患者的5 年随访结果显示，BV+CHP 和CHOP的中位PFS 分别为62.3 个月（95%CI：42，不可评估）和23.8 个 月（95%CI：13.6～60.8）。BV+CHP 和CHOP 的5 年总生存率分别为70.1%（95%CI：63.3～75.9），CHOP 组为61.0%（95%CI：54.0～67.3）。5 年随访结果表明，与 CHOP 相比，BV+CHP 的一线治疗继续提供具有临床意义的PFS 和OS 改善。在BV+CHP 组中，72%的患者周围神经病变（peripheral neuropathy，PN）得到缓解或改善，安全性可控[26]。一项多中心Ⅱ期试验评估在新诊断CD30 表达的PTCL 患者中，BV+CHOEP（依托泊苷、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松）治疗的有效性。研究结果显示，治疗中期及完成后的客观缓解率ORR 为96%和91%；CR 率分别为59%和80%。CD30 表达1%～9%与＞10%患者的ORR/CR 率分别为93%/67%和90%/87%。在大多数CD30 表达的非ALCL 的PTCL患者中，BV+CHOEP 治疗安全有效[27]。

来自法国淋巴瘤研究协会（LYSA）研究组的一项Ⅱ期研究探索了BV 联合吉西他滨（gemcitabine）治疗R/R CD30+ PTCL 患者的疗效[28]。在所有患者中，ORR 为47.9%，CR 率为19.7%；中位PFS 和中位OS分别为4.5 个月和12 个月，诱导治疗后出现缓解的患者，中位DOR 为12.8 个月。与吉西他滨单药相比，BV 联合吉西他滨改善ORR 水平，诱导治疗后缓解的患者具有较长的缓解时间，提示BV 联合吉西他滨可能成为治疗R/R CD30+ PTCL 的一个可选方案。

BV 联合治疗的另一个研究热点是 BV 在联合巩固治疗中的最佳作用。在具有高复发风险的 R/R 经典型霍奇金淋巴瘤（classical HL，cHL）患者中，使用BV 治疗后进行自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation，ASCT）维持治疗已被广泛采用。自体移植后霍奇金和非霍奇金淋巴瘤的维持治疗的美国血液与骨髓移植协会（ASBMT）、国际血液和骨髓移植研究中心（CIBMTR）和欧洲骨髓移植协会（EBMT）淋巴瘤工作组的共识项目中，所有主要国际和国家移植学会均推荐使用 BV 联合治疗[29]。

4 BV 常见的不良反应及管理方法

BV 单药或联合其他药物在外周T 细胞淋巴瘤的治疗中可获得良好的临床疗效，但也需关注BV 长期治疗出现的常见不良事件（adverse event，AE）。在单药Ⅱ期SGN-35 临床研究治疗中周围神经病变（41%）、恶心（40%）、疲劳（38%）和发烧（34%）是最常见的不良事件[24]。另一项BV 单药治疗R/RNHL 的Ⅱ期临床研中出现的≥3 级AE 主要为中性粒细胞减少症（14%）、周围神经病变（9%）和高钾血症（9%）[18]。在BV 联合治疗ECHELON-2 的Ⅲ期研究中，BV+CHP组和 CHOP 组不良事件相似，发热性中性粒细胞减少症和周围神经病变在BV+CHP 组，分别为41 例和117 例患者，在CHOP 组分别为33 例和124 例患者[19]。

从BV 单药和联合用药的不良事件分析，周围神经病变是长期使用BV 治疗多种亚型淋巴瘤（PTCL和CTCL）的主要问题。周围神经病变发作中位时间为10～15 周，80%患者可获得改善，50%的患者在长期随访中症状完全消失。研究中周围神经病变改善的中位时间差异很大，10～49 周不等。特别是在姑息治疗中，临床上多考虑将发生周围神经病变患者的BV剂量减少至 1.2 mg/kg 或延长给药间隔。对于因多种原因（包括周围神经病变等）而停止BV 治疗的患者，BV 可成功用于再治疗。目前，正在研究姑息治疗中减少BV 剂量的策略（NCT03496779）。因此根据目前研究，建议对于发生较轻的周围神经病变进行症状监测。如周围神经病变症状恶化需推迟给药，改变剂量或者终止BV 治疗。其次需关注的不良事件为中性粒细胞减少症，≥3 级中性粒细胞减少症发生率为14%～21%[18-19,24]。多数中性粒细胞减少症严重度为1～2 级，治疗期间继续使用相同剂量和给药方案；如果严密监测发现患者出现严重度≥3 级，应暂停给药，后期根据评估再继续用药。对于出现严重度≥3 级的患者后期继续用药可考虑使用粒细胞集落刺激因子（granulocyte colony-stimulating factor，G-CSF）或重组巨噬细胞粒细胞集落刺激因子（granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF）支持治疗。

5 BV 治疗的前景及展望

目前，以BV 为基础的治疗方案正在探索中，BV联合其他药物治疗，有望进一步改善PTCL 患者的临床现状。未来探索的方向：1）BV-CHP 方案后取得CR 的患者中自体移植的价值；2）自体移植后BV 维持的价值；3）CD30 表达＜10%的患者中BV 的治疗价值，以及这部分患者中CD30 表达水平与疗效的关系；4）惰性的T 细胞淋巴瘤中BV 给药频率的问题，即是否可以使用更低的频率；5）BV 治疗后复发的患者中BV 再治疗的价值；6）BV 在ALCL 之外的PTCL 中的疗效，如在结外NK/T 细胞淋巴瘤治疗中的作用；7）以BV 联合免疫检查点抑制剂为基础的联合方案。BV 已经成为CD30 阳性R/RPTCL 和初治PTCL中的重要治疗。由于BV 治疗sALCL 疗效显著且持久，BV 联合化疗有望成为ALCL 的一线标准治疗。在化疗的基础上添加BV 能否使其他类型的PTCL患者获益目前尚未明确。此外，接受BV-CHP 方案CR 后自体移植的价值仍有待研究。