依维莫司临床应用及治疗药物监测研究进展*

刘云霞，宫先卫，张 文，郭 楠，杨 洁

（山东第一医科大学附属省立医院，山东 济南 250021）

依维莫司又称40-O-（2-羟乙基）-雷帕霉素，是西罗莫司（雷帕霉素，大环内酯类抗生素）的一种半合成衍生物，为哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）抑制剂［1］。与西罗莫司相比，依维莫司因化学修饰简单而具有较好的稳定性和水溶性［2］，但其血药浓度安全范围较窄，个体间的药物代谢动力学差异较大，易受其他药物或食物成分的影响，在与其他药物联用时需进行治疗药物监测以便调节用药剂量［3-4］。在此，计算机检索PubMed，中国期刊全文数据库、万方数据库自建库至2021年的相关文献，对依维莫司临床应用及治疗药物监测（TDM）的研究进展作一简要概述。

1 作用机制及临床应用

mTOR是丝氨酸/苏氨酸激酶，是参与细胞新陈代谢、生长、增殖、血管生成等过程的重要物质［5］。依维莫司的免疫调节作用机制为，在胞浆中与免疫亲和蛋白FK结合蛋白-12（FKBP-12）形成复合物并与mTOR结合，抑制后者激活。因此，通过与mTOR结合，抑制mTOR活性，使p70S6激酶磷酸化而失活，从而抑制白细胞介素（IL）-2的生成和T细胞的增殖，发挥免疫抑制作用［6］。依维莫司抗肿瘤作用机制为，细胞内的雷帕霉素首先与FKBP-12结合形成复合物，与mTORC1结合抑制其活性，使细胞周期停滞在G1期，并促使肿瘤细胞凋亡；有研究报道其通过Ras/MEK/ERK途径的非AKT依赖性通路，也可激活mTOR而发挥抗肿瘤作用［7］。在内分泌耐药乳腺癌患者中还可观察到AKT异常活化或PTEN表达缺失，导致PI3K/AKT/mTOR信号通路的异常激活，从而出现异常肿瘤增殖。依维莫司能通过阻断PI3K/AKT/mTOR通路，逆转内分泌耐药，达到治疗乳腺癌的作用［8-10］。

依维莫司已于2019年进入《国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录》（简称《医保目录》），是目前唯一上市的口服mTOR抑制剂，在国际上已被批准用于治疗晚期肾细胞癌（RCC）、晚期胰腺神经内分泌肿瘤（pNET）、结节性硬化症相关的室管膜下巨细胞星形细胞瘤（SEGA）及肾血管平滑肌脂肪瘤（TSC-AML）、绝经后雌激素受体阳性/Her2阴性晚期乳腺癌等肿瘤；此外，依维莫司还以不同商品名注册用于预防器官移植排斥反应［11］。

2 药物代谢动力学特点

依维莫司口服给药后被机体迅速吸收，达峰时间（tmax）为1.3～1.8 h［12］。对于稳定的肾移植患者，一次给药剂量分别为2.5 mg和1.0 mg时，峰浓度（Cmax）分别为（45±21）μg/L和（13.8±3.1）μg/L，药物在体内达稳态时间为4～7 d，药物消除半衰期（t1/2β）为18～32 h［2］。因此，依维莫司通常的给药频次为每日2次［13］。依维莫司主要由CYP3A4、CYP3A5、CYP2C8经肠道和肝脏代谢，98%以代谢物形式经胆汁排出，仅2%以原形经尿液排出。其在血液中主要有羟基依维莫司、二羟基依维莫司、脱甲基依维莫司及开环形式的依维莫司等4种代谢产物。给药后，所有代谢产物可快速达到Cmax，tmax为1.2～2.0 h（依维莫司tmax=1.5 h）［12］。

依维莫司是CYP3A4和p-糖蛋白（p-gp）的底物及中效抑制剂，CYP3A4抑制剂、诱导剂和p-gp的抑制剂均会影响其药物代谢动力学性质。依维莫司与强效酶抑制剂联用时，清除率降低，血药浓度增加。如与强效CYP3A4抑制剂酮康唑联用时，依维莫司的Cmax由（15±4）ng/mL升至（59±13）ng/mL，药-时曲线下面积（A U C）由（90±23）ng·h/mL升至（1 324±232）ng·h/mL，t1/2由（30±4）h升至（56±5）h［14］。与中度CYP3A4抑制剂红霉素、维拉帕米和环孢素联用时，可分别使依维莫司的A U C增加4.4倍、3.5倍和2.7倍。阿托伐他汀为弱的CYP3A4抑制剂，对依维莫司的AU C无明显影响［15］。当依维莫司与CYP3A4的强诱导性药物利福平联用时，其清除率升高，血药浓度水平降低。

一项针对42名RCC患者谷浓度（Cmin）的研究结果显示，在获取的113份依维莫司血药浓度中，Cmin的中位值为14.1 ng/mL（2.6～91.5 ng/mL），中位随访时间为25.9个月。该研究中，14例患者的血药浓度高于中位值，8例低于中位值，证实了患者间的依维莫司血药浓度存在差异，强调有必要在未来临床试验中前瞻性地纳入依维莫司TDM［16］。

3 药物浓度与有效性的相关性

依维莫司用于器官移植时，推荐剂量为0.75 mg、每日2次［6］。依维莫司的Cmin和A U C有较好的相关性，故Cmin可作为提高临床疗效的监测依据［2］。依维莫司在与其他免疫抑制药物（如钙调神经磷酸酶抑制剂和糖皮质激素）联用时，一般Cmin应维持在3～8 ng/mL［17-18］，不使用钙调神经磷酸酶抑制剂时应维持在6～10 ng/mL［6，12，19-22］。肝、肾和心脏移植患者的推荐Cmin为3～8 ng/mL［23］。

一般情况下，肿瘤患者依维莫司的Cmin是器官移植患者的5～10倍［20］。有研究报道，依维莫司的血药浓度与抗肿瘤作用直接相关［20，22］。依维莫司用于治疗晚期RCC、晚期pNET、TSC-AML时药品说明书中的推荐剂量为10 mg、每日1次，使用依维莫司治疗且Cmin为10～35 ng/mL的pNET患者与Cmin为0～10 ng/mL的患者比较，前者的无进展生存期（PFS）更长。DEPPENWEILER等［20］的研究显示，对于接受依维莫司治疗的乳腺癌（22例）、肾癌（10例）和神经内分泌瘤（2例）患者依维莫司Cmin为11.9～26.3 ng/mL可延长PFS并降低毒性风险［20］。

治疗结节性硬化症相关的SEGA时，依维莫司初始剂量随着患者体表面积（BSA）的不同而有所差异。BSA为0.5～1.2 m2，1.3～2.1 m2，≥2.2 m2时，初始剂量分别为2.5，5.0，7.5 mg/d，建议依维莫司Cmin应控制在5～15 ng/mL［19］。如果Cmin＜5 ng/mL，或＞15 ng/mL，按2.5 mg的幅度增加或降低日剂量。

4 药物浓度与不良事件的关联性

依维莫司报告的主要不良事件有口腔炎、皮疹、乏力、腹泻、食欲下降、恶心、非感染性肺炎、高血糖、高脂血症、贫血等。其中严重不良事件（≥3级）包括高血糖症、口腔炎、贫血和腹泻［24-27］。一项针对动物和人类的研究亦表明，依维莫司的免疫抑制作用及不良事件发生的严重程度与其血药浓度有关［1］。VAN GELDER等［23］的研究结果显示，依维莫司Cmin＜3 ng/mL，3.5～7.7 ng/mL，≥7.8 ng/mL时，分别有32%，14%～19%，9%的患者发生急性排斥反应。

NOGUCHI等［21］的研究表明，日本患者肺不良事件的发生风险与依维莫司血药浓度相关，COX回归和Kaplan-Meier分析结果显示，Cmin＞30 ng/mL时肺不良事件发生率明显高于Cmin为10～30 ng/mL和＜10 ng/mL时。RAVAUD等［22］的研究报道了依维莫司Cmin升高与严重不良事件发生相关［22］，依维莫司血药浓度中位值为15.3 ng/mL及＞15.3 ng/mL的患者中，分别发生所有级别的不良事件3例（60.00%）及5例（100.00%），其中3级或4级不良事件分别有2例（40.00%）及3例（60.00%）。

DEPPENWEILER等［20］的 研 究 发现，依 维 莫司Cmin＞26.3 ng/mL时，毒性风险增加4倍［H R=4.12，95%C I（1.48，11.5），P=0.007］，依维莫司Cmin＜11.9 ng/mL时，疾病进展风险增加3倍［H R=3.2，95%CI（1.33，7.81），P=0.001］。故有必要在使用依维莫司时进行治疗药物监测，以保证其Cmin在安全范围内［19］。此外，据报道依维莫司血药浓度受药物相互作用的影响［28］，在部分联合用药情况下，依维莫司TDM在预测不良事件的发生方面具有必要性。

5 血药浓度监测方法与现状

依维莫司血药浓度测定常用方法是高效液相色谱串联质谱（HPLC-MS/MS）法、乳胶凝集浊度免疫分析（LTIA）法或电化学发光免疫分析（ECLIA）法、化学发光磁性微粒免疫分析（CMIA）法、高度特异性的微球系统（QMS）。然而，采用LTIA测定的依维莫司血药浓度低于HPLC-MS/MS，可能比真实浓度低1.7 ng/mL［6，29］；而采用ECLIA测定的依维莫司浓度高于HPLC-MS/MS［30-31］。CAPONE等［32］对85例患者的血液样本分别用2种方法测定依维莫司血药浓度，Passing-Bablok回归分析表明，尽管2种技术得到的结果显著相关，但CMIA与QMS测定的依维莫司血药浓度均受系统误差和比例误差的影响。因此，依维莫司血药浓度监测最常用的方法仍是HPLC-MS/MS法。该方法虽复杂，但一旦建立，操作简单、快速、测定时间较短，所需血液样本量少（100μL），灵敏度高（定量限0.25 ng/mL），检测能力、选择性、精密度和准确性高。故指南建议HPLCMS/MS法为测定依维莫司血药浓度的首选方法［6，33］及“金标准”［34］。

免疫检测法所需专业技术少，一些实验室便用其代替色谱法，但免疫检测法结果显示与依维莫司代谢物存在交叉反应性，且与单一代谢物的交叉反应结果也有所不同。这些问题的存在，导致在实验室使用不同免疫检测法测定依维莫司血药浓度时，结果缺乏一致性［23］。同时，以“everolimus”“TDM”为检索词从PubMed数据库中检出近5年的20余篇文献可看出，依维莫司TDM方法主要有免疫检测法和色谱法，但免疫检测法具有交叉免疫性，故仍需采用色谱法进行标准化。以“依维莫司”“血药浓度监测”为检索词从中国期刊全文数据库、万方数据库中检出近10年的文献仅3篇。其原因可能是，首先，国内大多采用HPLC-MS/MS法进行TDM，需要较高的专业水平，很多医疗机构无法进行；其次，临床患者在使用依维莫司时因其治疗窗窄，可能会出现严重药品不良反应，由于无法常规开展治疗药物监测，临床医师会考虑换药，造成对依维莫司的临床应用和相关研究较少。

6 展望

依维莫司作为目前唯一已上市的口服mTOR抑制剂，在预防器官移植排斥反应、治疗各种类型的肿瘤和结节性硬化症相关肿瘤方面的应用越来越广泛，具有较好的发展前景。但其血药浓度范围较窄，易引起药物代谢动力学参数的改变，从而导致严重药品不良反应。本研究结果显示，无论是在临床试验中前瞻性地纳入血药浓度监测，还是在实际治疗中进行常规血药浓度监测，均对提升依维莫司的治疗效果、降低毒副反应具有重要意义。但现在受患者自身、监测方法和药学服务能力等因素影响，仅能参考有限的文献初步确定出依维莫司Cmin与毒性和疗效相关的范围，未能准确得出具体的血药浓度值指导临床用药。在真实世界中加强研究监测，得到更多、更新的量效数据，可为依维莫司的使用提供参考。