培美曲塞联合贝伐珠单抗维持治疗晚期非鳞状非小细胞肺癌成本-效果分析*

张琪琳，丁玉峰，戴 冰，舒亚民△

（1.华中科技大学同济医学院附属协和医院药学部，湖北 武汉 430022；2.华中科技大学同济医学院附属同济医院药学部，湖北 武汉 430030；3.浙江大学医学院附属妇产科医院药剂科，浙江 杭州 310006）

全球每年约有1 000万人死于肺癌，其中非小细胞肺癌约占80%［1］。尽管已有分子靶向药物和免疫检查点抑制剂可延长晚期肺癌患者的生存时间，但其预后仍是所有癌症中最不理想的［2］。含铂双药化学药物治疗（简称化疗）是无基因突变的晚期非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的公认化疗方案，但传统化疗的疗效已进入稳定期，有效率仅为15%～40%［3-4］。有研究发现，肿瘤进展的关键是血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤血管生成，非小细胞肺癌中VEGF的表达量明显增加［5-6］。贝伐珠单抗（Bev）属人源化单克隆抗VEGF抗体，已在一线治疗nsqNSCLC、肾细胞癌和转移性乳腺癌等癌症中显现出较好疗效［7-8］。对于晚期NSCLC患者，鳞状细胞癌和非鳞状细胞癌的区别主要在于是否能使用基于培美曲塞（Pem）的化疗［9］。美国国立综合癌症网络（NCCN）指出，无基因突变的晚期nsqNSCLC患者一线治疗，可选择铂基化疗方案或在铂基化疗上联合抗血管生成靶向药物或选择免疫检查点抑制剂治疗。COMPASS［10］是一项晚期nsqNSCLC随机Ⅲ期临床试验，评估在经卡铂、Pem和Bev诱导治疗后，Bev加或不加Pem作为维持治疗的有效性和安全性。本研究中拟基于该临床试验，通过合适的决策模型与分析方法，探讨晚期nsqNSCLC两种维持治疗方案的成本-效果，旨在为临床用药选择提供一定参考。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 病例资料与治疗方案

纳入标准：年龄≥20岁；经组织学/细胞学证明为不能手术的局部晚期、转移或复发nsqNSCLC；参考东部肿瘤协作组（ECOG）评分标准，体力状态（PS）评分为0～1分；血常规及肝、肾功能正常；在4个周期的诱导化疗期间无进展。

排除标准：具有鳞状细胞癌组织学特征，咯血、严重高血压或EGFR突变（第19外显子缺失/第21外显子点突变）；脑转移。

数据选择与分组：来源于一项纳入599例患者的维持治疗nsqNSCLC的随机Ⅲ期临床试验（COMPASS）［10］，随机将化疗诱导期结束后的患者，按接近1∶1分为Bev组（298例）和Pem+Bev（Pem-Bev）组（301例）。

治疗方案：患者经4个周期的诱导期化疗后，分两组进入维持治疗阶段，直到发生疾病进展（PD）、死亡（Death）、不可接受的毒性反应或撤回知情同意书。诱导期化疗方案，卡铂（A U C=6）+Pem（500 mg/m2）+Bev（15 mg/kg），第1天，每3周为1个化疗周期。Bev方案，Bev（15 mg/kg，静脉滴注，第1天）；Pem-Bev方案，Pem（500 mg/m2，静脉滴注）+Bev（15 mg/kg，静脉滴注），第1天；两组均维持治疗方案3个化疗周期。由COMPASS试验可知，Bev方案的中位维持治疗时间为4个周期，Pem-Bev方案的中位维持治疗时间为6个周期。

1.2 构建Markov模型

采用TreeAge Pro 2019软件建立Markov模型，对两种维持治疗方案进行成本-效果分析（Markov状态转移见图1，Markov模型见图2）。根据nsqNSCLC患者疾病发展和转归过程，将疾病状态归为疾病无进展（PFS）、PD、死亡3个状态。患者以PFS状态进入Markov模型，单周期内仅能处于一种状态，且根据状态间的转移概率，随机从一种状态转移至另一种状态，进入PD状态后不能重返PFS状态，最终所有患者都将进入吸收状态，即死亡状态，进入死亡状态不可逆。为使输出结果更准确，通过TreeAge软件设置Init Rwd、Incr Rwd、Final Rwd函数表达式，来实现对成本和效果的半周期校正［11］。本研究中根据化疗周期和nsqNSCLC生存率，将Markov周期设为1个月，模拟时间为10年。

1.3 健康效用值和转移概率

因相关健康效用值未在COMPASS试验中报道，本研究中健康效用值数据参考一项有关中国NSCLC患者生存质量的调查［12-13］。经估算得到PFS状态效用值为0.804，当疾病进展到PD状态时，效用值为0.321。效果通过质量调整生命年（QALY）来表示，QALY=存活生命年数×对应状态下的健康效用值。通过COMPASS报道的Kaplan-Meier（K-M）曲线获取动态转移概率。首先，使用Get Data Graph Digitizer软件读取文献中PFS和总生存期（OS）曲线，获得原始基础数据，再通过R语言对PFS和OS生存曲线进行Weibull模拟，模拟结果见图3。可见，模拟曲线与该临床试验报道的生存曲线基本一致。计算各状态之间的转移概率，转移概率计算公式［14］：P（t）=1-exp［λ（t-u）γ-λtγ］，其中λ为尺度参数，γ为形状参数，u表示模型循环周期，t表示模型周期的整数倍。nsqNSCLC患者生存曲线与临床试验报道的PFS和OS曲线模拟参数结果见表1。本研究中假设PFS状态转移至死亡状态的概率等于自然死亡率，故使用2020年中国人群的自然死亡率作为PFS状态到死亡状态的转移概率［15］。

表1 Weibull模拟COMPASS临床试验中PFS和OS曲线参数值Tab.1 Weibull simulated parameters of PFS and OS profiles form COMPASS clinical trial

1.4 临床结果和成本确定

基于COMPASS试验结果［10］，Pem-Bev组与Bev组患者的中位OS分别为23.3个月与19.6个月［HR=0.87，95%CI（0.73，1.05），P=0.069］。Pem-Bev组与Bev组患者的中位PFS分别为5.7个月与4.0个月［HR=0.67，95%CI（0.57，0.79），P＜0.001］。Ⅲ级以上药品不良反应主要为中性粒细胞减少症、贫血、高血压、白细胞降低和蛋白尿等。详见表2。

从中国医疗卫生角度出发，以治疗过程中的医疗费用计算成本，主要包括药品成本、预处理及补充治疗成本、检查费用、管理费用（住院费、注射费、化疗药物配置费和护理费等）、疾病进展后治疗成本、处理药品不良反应（Ⅲ级及以上）的成本等。相关费用数据参考我院2020年收费标准。两组患者PD状态治疗方案，药品不良反应发生率及相关治疗方案通过COMPASS试验获得（见表2）。参考中国成年人平均体表面积（1.72 m2）和体质量（65 kg）计算药物使用剂量［16］。对成本及效用值均以3%的年贴现率进行贴现。

表2 单位成本及药品不良反应发生情况Tab.2 Unit cost and incidence of adverse drug reaction

1.5 成本-效果分析

采用成本-效果分析对Pem+Bev和Bev 2种治疗方案进行经济性评价，评价指标为增量成本-效果比（ICER），效果以QALY表示，ICER的计算公式：ICER=ΔC/ΔE，其中ΔC表示Pem+Bev方案多于Bev方案的成本，ΔE表示Pem+Bev方案多于Bev方案的QALY。将两方案的ICER值与患者支付意愿（WTP）阈值进行比较，以判断是否具有经济性。世界卫生组织（WHO）推荐［17］在发展中国家ICER＜3倍人均国内生产总值（GDP），表示具有成本-效果优势；ICER＞3倍人均GDP，表示不具有成本-效果优势。本研究中将WTP设为3倍人均GDP，参考2020年中国人均GDP为72 447.00元（数据来自国家统计局）［18］，故WTP为217 341.00元/QALY。

1.6 敏感性分析

为检验结果的稳定性，采用单因素敏感性和概率敏感性分析评估各参数对Markov模型结果的影响。单因素敏感性分析设定相关变量浮动区间为80%～120%，贴现率浮动区间为0%～8%，结果通过龙卷风图表示。概率敏感性分析评估所有参数对结果的影响，费用服从Triangle分布，效用值服从Beta分布，Monte Carlo模拟运行1 000次后，结果通过成本-效果可接受曲线及增量成本-效果比散点图表示。

2 结果

2.1 成本-效果分析

本研究中Markov模型运行10年，计算得到的成本和效果见表3。在设定的WTP（217 341.00元/QALY）下，ICER＞WTP，说明Pem-Bev方案相比Bev方案不具有成本-效果优势。

表3 成本-效果分析Tab.3 Results of the cost-effectiveness analysis

2.2 敏感性分析

单因素敏感性分析结果以龙卷风图表示，由图可知，Bev方案的PD状态治疗成本、Pem-Bev方案的PD状态治疗成本、Bev成本、PFS状态效用值是对本研究中模型分析结果稳定性影响最大的因素。固定其他参数不变，Bev方案的PD状态治疗成本从10 688.16元/月增至16 032.24元/月，ICER值则由1 031 659.25元/QALY降至92 353.51元/QALY；而Pem-Bev方案的PD状态治疗成本从9 699.64元/月增至14 549.46元/月，ICER值则由130 653.87元/QALY增至993 358.89元/QALY。当Pem-Bev方案的Bev成本从12 315.2元/月增至18 472.8元/月，ICER值由364 062.96元/QALY增至759 854.67元/QALY；而当Bev方案的Bev成本从11 700元/月增至17 550元/月，ICER值则由708 833.47元/QALY降至415 179.29元/QALY。当PFS状态效用值从0.643增至0.965，ICER值则由692 895.73元/QALY降至472 710.46元/QALY。当Bev方案的PD状态治疗成本大于15 321.13元/月或Pem-Bev方案的PD状态治疗成本小于10 186.96元/月，会导致ICER＜WTP，此时Pem-Bev方案相比Bev方案具有成本-效果优势。而Pem成本、贴现率、PD状态效用值、药品不良反应治疗成本、预处理成本和补充治疗成本等对结果的稳定性影响相对较小，且这些参数在变化范围内（±20%）都不会引起ICER＜WTP。详见图4（图中，cPD2为Bev方案PD状态成本，cPD1为Pem-Bev方案PD状态治疗成本，cBev1为Pem-Bev方案Bev成本，cBev2为Bev组Bev成本，uPFS为PFS状态效用值，cPem为Pem成本，cAE1为Pem-Bev方案药品不良反应治疗成本，cTest1为Pem-Bev方案检查成本，cTest2为Bev方案检查成本，uPD为PD状态效用值，cAdministration1为Pem-Bev方案管理成本，cAdministration2为Bev方案管理成本，cPretreatment1为Pem-Bev方案预处理成本，cAE2为Bev组药品不良反应治疗成本，cPretreatment2为Bev方案预处理成本，cSupplementation为补充治疗成本，R为贴现率）。

概率敏感性分析结果通过成本-效果可接受曲线（见图5）及增量-成本效果散点图（见图6）表示，当WTP为217 341.00元/QALY，Pem-Bev方案具有成本-效果优势的概率为1.91%。当WTP增至562 006.38元/QALY，Pem-Bev方案具有成本-效果优势的概率为50%，且随着WTP逐渐增加，Pem-Bev方案具有成本-效果优势的概率越大。经过1 000次Monte Carlo模拟，散点大部分落在WTP线上方，ICER值＞WTP（217 341.00元/QALY）的概率为98%。

3 讨论

随着免疫检查点抑制剂的引入，野生型EGFR/ALK的nsqNSCLC治疗标准正在发生改变，派姆单抗和阿替利珠单抗联合铂和Pem是一种很有前景的治疗nsqNSCLC的化疗方案［19-20］。但多项Ⅲ期 临 床试验［21-22］研究发现在卡铂、Pem和Bev一线治疗期间，无进展生存期显著延长，神经性病变和脱发等药品不良反应减少。故2021年NCCN指南仍将铂、Pem和Bev列为一线治疗nsqNSCLC的选择［23］，Bev联合用药是临床实践中最常见的化疗方案。对于EGFR突变的nsqNSCLC患者，一线治疗后采用EGFR-TKI维持治疗效果显著，而由COMPASS临床试验结果得知，卡铂、Pem和Bev联合化疗方案诱导治疗野生型EGFR的晚期nsqNSCLC患者，维持治疗使用Pem+Bev对比单用Bev，能延长患者的PFS（1.7个月）和OS（3.7个月）。

临床在选择化疗方案时，不仅要关注其安全性和有效性，还应评估其经济性。Pem治疗NSCLC疗效好且安全，Pem治疗NSCLC的经济性引起多位学者的关注。欧阳丽辉等［24］分析了Pem+最佳支持治疗对比最佳支持治疗维持治疗nsqNSCLC的经济性，ICER值为431 421.54元/QALY＞WTP，Pem+最佳支持治疗不具有成本-效果优势。SHI等［25］研究发现，在无医疗援助的情况下，采用Pem维持治疗NSCLC不划算（ICER=$222 700/QALY）。本研究中发现，Pem+Bev方案相比Bev方案不具有成本-效果优势。单因素敏感性分析结果显示，各参数在浮动区间（±20%）不会引起成本-效果的改变，且疾病进展后的治疗费用对成本-效果影响最大，故后续治疗方案的选择对维持治疗方案是否具有成本-效果优势起重要作用，当cPD1＜10 186.96元/月或cPD2＞15 321.13元/月，Pem+Bev方案具有成本-效果优势。概率敏感性分析结果显示，Pem+Bev方案具有成本-效果优势的概率为1.91%，散点图中几乎所有散点均落在WTP上方。由于NCCN指南推荐PD-1/PD-L1和nab-紫杉醇等药物用于NSCLC二线治疗的价格较昂贵，导致后续治疗的费用相对较高，但降低Bev和Pem的价格依然对Pem+Bev方案在维持治疗nsqNSCLC中具有积极意义。

本研究具有一定的局限性［26］，首先研究设计上是基于已发表的Ⅲ期临床试验数据，而非循证证据等级更高的真实世界数据。其次，设置模型研究时限为10年，其生存数据是使用Weibull模拟临床COMPASS试验中的PFS和OS曲线并外推，虽相对静态概率计算更科学，但仍可能存在不确定性。另外，由于中国各地区经济发展不平衡，GDP值为东部＞中部＞西部，一线城市＞二线城市＞三线城市，都可能使WTP阈值高于3倍人均GDP。这些因素均可能会限制本研究的适用性。

综上，Pem+Bev方案相比Bev方案，不具有成本-效果优势。鉴于NSCLC在中国的高发病率，昂贵的价格是广大患者的沉重负担，本研究为探索相关化疗药物的合理医保报销比例，助力药品发挥更大的社会效益，提供了一定参考。