自拟鳖甲软肝汤联合化疗治疗原发性肝癌临床评价*

张长征，苗秀英，宋来成

（安徽中医药大学附属太和县中医院，安徽 阜阳 236600）

目前，以FOLFOX方案为代表的化学治疗在晚期肝细胞癌的系统治疗中仍占有重要地位，FOLFOX方案以奥沙利铂、氟尿嘧啶、亚叶酸钙为主要药物，经大量临床应用证实，已发展为肝癌的一线化疗方案，但长期应用会导致对患者病灶肿瘤细胞的控制力下降［1-2］。鳖甲软肝汤具有良好的活血化瘀、消痞祛癥功效，既往在肝癌、肝炎等肝脏实质损伤性疾病的治疗中效果显著［3］。基于此，本研究中探讨了鳖甲软肝汤联合化疗治疗原发性肝癌的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准：符合《原发性肝癌诊疗规范》中的相关诊断标准［4］并经组织病理活检确诊；肿瘤TNM分期为Ⅱ期或Ⅲ期；对本研究拟用药物无禁忌证；能完成整个治疗过程；未行手术及局部治疗；基础资料、临床检测数据完整。本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属签署知情同意书。

排除标准：入组前已接受其他治疗药物干预；肝癌终末期；预计生存周期＜3个月；未严格执行治疗方案。

病例选择与分组：选取医院2016年6月至2019年6月收治的原发性肝癌患者180例，根据治疗方案的不同分为观察组（95例）和对照组（85例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较Tab.1 Comparison of the patients′general data between the two groups

1.2 方法

两组患者均按FOLFOX化疗方案，行常规肝癌化疗：注射用奥沙利铂（江苏奥赛康药业股份有限公司，国药准字H20064296，规格为每瓶50 mg）加入5%葡萄糖注射液500 mL静脉滴注，给药剂量为85 mg/m2，第1天；注射用氟尿嘧啶（山西普德药业有限公司，国药准字H20051627，规格为每支0.5 g）加入氯化钠注射液500 mL静脉滴注，给药剂量为400 mg/m2，第1天和第2天，再以600 mg/m2持续静脉滴注22 h；注射用亚叶酸钙（北京双鹭药业股份有限公司，国药准字H20043776，规格为每瓶50 mg）加入氯化钠注射液250 mL静脉滴注，给药剂量为200 mg/m2，第1天和第2天。观察组患者加予鳖甲软肝汤治疗，组方为鳖甲20 g，当归、党参各15 g，莪术、黄芪、三七、连翘、紫河车各10 g，甘草5 g，每日1剂，水煎煮，得药汤约200 mL，于早晚分次服用。两组患者均以2周为1个周期，连续治疗3个周期。

1.3 观察指标与疗效判定标准

观察指标：评估治疗前后患者的腹痛、腹胀、纳呆、乏力等中医证候，按病变程度分为无、轻、中、重4个等级，分别计0，1，3，5分；采集患者治疗前后的空腹静脉血各约3 mL，5 000 r/min离心10 min，分离，得血清，采用全自动生化分析仪检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、总胆红素（TBiL）水平；采用酶联免疫吸附（ELISA）法、以上述血清为样本，以酶联免疫分析仪检测波形蛋白（VIM）、高尔基体跨膜糖蛋白73（GP-73）、GATA锌指转录因子6（GATA6）水平。检测试剂盒均购自美国Sigma-Aldrich公司，严格按试剂盒说明书操作。

疗效判定［5］：完全缓解（CR），持续4周内病灶完全消失；部分缓解（PR），4周内病灶体积缩小50%；稳定（SD），4周内病灶缩小不超过50%或增大不超过25%；进展（PD），病灶无减小，且病灶增大体积超过25%。客观缓解（OR）=CR+PR；疾病控制（DC）=CR+PR+SD。

安全性：观察患者治疗期间恶心呕吐、腹泻、消化道出血、肝功能损伤等不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

2 结果

结果见表2至表6。

表2 两组患者临床疗效比较［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 两组患者肝癌血清标志物水平比较（±s）Tab.3 Comparison of serum markers between the two groups（X±s）

表3 两组患者肝癌血清标志物水平比较（±s）Tab.3 Comparison of serum markers between the two groups（X±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4及表5同。Note：Compared with those before treatment，P＜0.05（for Tab.3-5）.

组别观察组（n=95）对照组（n=85）t值P值VIM（pg/L）治疗前145.23±16.28 143.78±17.83 0.465 0.643治疗后81.27±8.12*87.90±9.02*4.232 0.000 GP-73（ng/mL）治疗前31.10±5.34 30.26±5.90 0.818 0.415治疗后15.11±4.39*21.07±5.07*6.884 0.000 GATA6（ng/L）治疗前106.12±9.39 107.64±9.31 0.890 0.375治疗后57.22±6.27*63.62±7.23*5.180 0.000

表6 两组患者不良反应发生情况比较［例（%）］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 讨论

FOLFOX化疗方案是由氟尿嘧啶、奥沙利铂、亚叶酸钙组成的多药联合化疗方案，为美国国立综合癌症网络（NCCN）指南和中国临床肿瘤学会（CSCO）指南明确推荐应用于中晚期肝癌患者的一线治疗方案。氟尿嘧啶可干扰肿瘤细胞DNA的合成，从而抑制其增殖；亚叶酸钙为常用的化疗辅助药物，通常与氟尿嘧啶合用以增强氟尿嘧啶的抗肿瘤效果；奥沙利铂的抗肿瘤活性强于顺铂，可抑制肿瘤细胞的增殖，且对肿瘤细胞的细胞膜也有一定的破坏作用［6-7］。但上述药物均为细胞毒类药物，长时间应用毒性大且会导致患者耐受程度降低。

中医将肝癌归属为“癥瘕”“癌病”“肝积”等病变范畴，患者因正气内虚、外感邪毒等导致脏腑功能失调，七情内伤，饮食失调，并伴有脾胃素虚之症。病机以脾胃气虚、肝肾阴虚为本，气滞血瘀、湿热毒聚为标，属本虚标实之证。因此，中医治疗应以疏肝解郁、益气补血、解毒养阴、软坚散结、健脾消积等为主要原则［8-9］。本研究中，与对照组比较，观察组临床疗效明显提升，表明加用鳖甲软肝汤能进一步提高疗效。鳖甲软肝汤组方中，鳖甲滋阴潜阳、退热除蒸、软坚散结，当归、党参益气活血、补脾益气，莪术破血行气、消积止痛，黄芪益气养阴、滋补肝肾，三七、连翘清热解毒、行气活血、散结消肿，紫河车可益气安神、补精解毒，甘草理气和中并调和诸药，全方配伍合理，共奏软坚散结、化瘀解毒、益气养血之功效，对原发性肝癌的疗效明显［10］。因此，观察组患者治疗后各中医证候积分均明显低于对照组。观察组患者治疗后的各项肝功能指标均明显优于对照组。

表4 两组患者中医证候积分比较（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

表4 两组患者中医证候积分比较（±s，分）Tab.4 Comparison of TCM syndrome scores between the two groups（X±s，point）

组别观察组（n=95）对照组（n=85）t值P值腹痛治疗前4.08±0.86 4.02±0.83 0.389 0.698治疗后0.97±0.23*1.43±0.31*9.231 0.000腹胀治疗前4.10±0.90 3.95±0.96 0.883 0.379治疗后1.09±0.29*1.47±0.37*6.261 0.000纳呆治疗前4.02±0.89 3.94±0.98 0.468 0.641治疗后0.90±0.28*1.36±0.39*7.422 0.000乏力治疗前3.82±0.98 3.96±0.99 0.778 0.438治疗后1.25±0.34*1.80±0.35*8.731 0.000

表5 两组患者肝功能指标水平比较（±s）Tab.5 Comparison of liver function indexes between the two groups（X±s）

表5 两组患者肝功能指标水平比较（±s）Tab.5 Comparison of liver function indexes between the two groups（X±s）

组别观察组（n=95）对照组（n=85）t值P值ALT（U/L）治疗前84.28±8.86 85.12±7.83 0.550 0.583治疗后41.97±6.23*47.43±6.31*4.770 0.000 AST（U/L）治疗前104.10±9.94 103.25±9.90 0.469 0.640治疗后55.49±6.29*61.47±6.57*5.093 0.000 ALP（U/L）治疗前166.82±12.90 165.64±12.91 0.501 0.617治疗后67.82±8.22*73.66±8.89*3.736 0.000 TBiL（μmol/L）治疗前52.31±6.05 51.23±6.07 0.976 0.331治疗后29.23±4.22*33.19±4.89*4.749 0.000

现代药理研究也表明，鳖甲软肝汤中黄芪、连翘、紫河车等中药材可增强机体免疫力，保护肝脏功能，具有较强的护肝及抗组织纤维化作用，可改善化疗药物对肝脏的损害［10］。VIM为细胞骨架Ⅲ型中间丝蛋白，在细胞分裂过程中起促进作用。既往报道显示VIM在肿瘤疾病中有促进肿瘤细胞分裂增殖的作用，在各类癌症疾病中呈高表达［11］。GP-73为新的肝癌早期诊断和病情评估的重要肿瘤标志物，具有较高的灵敏度和特异性。GATA6是转录因子家族成员，具有高度保守的锌指结构，能识别GATA序列并与之结合，在机体的组织发育过程中起重要作用。近些年的报道显示，GATA6可作为促癌因子参与肝癌的发生发展过程［12］。本研究中观察组患者治疗后的VIM，GP-73，GATA6水平均明显低于对照组，从分子生物学角度证实了药物联用对肝癌的良好疗效。且观察组加用鳖甲软肝汤治疗，不良反应发生率未明显增加。

综上所述，鳖甲软肝汤联合化疗治疗原发性肝癌，能改善患者的临床症状，降低其肝功能指标和肝癌血清标志物水平。