Peutz-Jeghers综合征相关宫颈胃型腺癌的研究进展*

王文莉 综述 叶 红 审校

(首都医科大学附属北京妇产医院 北京妇幼保健院妇科微创中心，北京 100006)

宫颈胃型腺癌(gastric-type endocervical adenocarcinoma，G-EAC)是特殊类型宫颈腺癌，属于非人乳头瘤病毒(human papillomavirus，HPV)相关性腺癌(non HPV associated adenocarcinoma，NHPVA)[1]，2014年WHO女性生殖器官肿瘤分类指出G-EAC与HPV感染无关[2]，仅占宫颈腺癌的1%～3%[3]。宫颈癌筛查方法的普及和HPV预防性疫苗的出现，有效降低全球宫颈癌发病率，2020年美国国立综合癌症网络(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)指南指出G-EAC占所有宫颈腺癌比例已上升至10%～15%[4]，部分G-EAC与Peutz-Jeghers综合征(Peutz-Jeghers syndrome，PJS)相关的STK11/LKB1基因突变相关[2]，HPV疫苗无法降低其发病率，且较HPV相关宫颈癌预后差。本文就PJS相关G-EAC的诊治进展进行综述，以期早期发现病变，改善患者预后。

1 Peutz-Jeghers综合征

PJS又称黑斑息肉综合征，是一种常染色体显性遗传病[5]。PJS的发病机制主要为肝激酶B1(liver kinase B1，LKB1)基因失活。LKB1又称丝氨酸/苏氨酸激酶11(serine threonine kinase 11，STK11)，是一种抑癌基因[6]，位于第19号染色体短臂13.3区。人类STK11/LKB1基因参与调控细胞DNA损伤反应，细胞增殖、衰老、凋亡，细胞分化和有氧糖酵解过程，抑制肿瘤发生[7]。基因突变是造成该基因失活的主要原因，PJS患者中STK11/LKB1基因突变率最高可达94%[8]。PJS患者STK11/LKB1编码的蛋白失活后癌症发生风险比普通人高约18倍[9]，约85%的患者会在70岁之前罹患恶性肿瘤，约93%的家族性PJS患者在平均年龄43岁时可进展为癌[10]。

PJS的临床特征为口唇、颜面部、指趾、掌跖等部位有黑色素沉着，胃肠道多发性错构瘤性息肉。消化道息肉的癌变风险较高，由错构瘤演变为腺瘤，最后恶变为腺癌[11]。STK11/LKB1胚系突变导致的PJS其特征是良性息肉和转移性恶性肿瘤，常见有结直肠、小肠、胃、胰腺和乳腺等部位的恶性肿瘤；而STK11/LKB1胚系突变与肺癌、黑色素瘤、胰腺癌、宫颈癌[12]和子宫内膜癌[13]有关。女性PJS相关的生殖系统良恶性疾病包括小叶状宫颈腺体增生、宫颈腺癌，卵巢环状小管性索肿瘤、支持-间质细胞瘤、粒层细胞瘤和黏液性肿瘤等[14]。

2 PJS相关G-EAC的临床特点

2020年第5版WHO女性生殖肿瘤分类中明确G-EAC的发生与HPV感染无关[15]。研究显示，约50%的G-EAC与PJS有关，存在STK11/LKB1基因突变[16]，而非PJS相关性G-EAC则存在19p13.3区域基因杂合性缺失[17]。PJS女性患者中发生G-EAC的比例为15%～30%[16]。PJS患者中G-EAC发病年龄较轻，平均33岁，而非PJS相关性G-EAC的平均发病年龄约为55岁[18]。G-EAC患者多因大量水样阴道分泌物或阴道出血就诊，与普通型宫颈腺癌(usual-type endocervical adenocarcinoma，UEA)不同的是，G-EAC通常位于宫颈上段、宫颈内腺体的深部，具有高度浸润性，病灶多位于宫颈管内，表现为桶状宫颈[19]，宫颈外口无病灶，常规体检宫颈液基薄层细胞学检查(TCT)、HPV早期无异常发现，极易漏诊。Park等[20]选择2010年1月～2016年12月15例G-EAC和45例UEA(按照年龄进行1∶3匹配，46.3±13.4岁vs.45.5±11.8岁)，术前均行MRI检查，并接受根治性子宫切除、盆腔淋巴结或主动脉旁淋巴结取样。G-EAC患者FIGO分期较高(ⅠB1期7例，ⅠB2期2例，ⅡA1期1例，ⅡA2期0例，ⅡB期4例，ⅢA期1例，UEA分别为30、10、2、1、2、0例)；MRI表现有较多的浸润性(93.3% vs. 22.2%，P<0.001)，边界不清(93.3% vs. 31.8%，P<0.001)，阴道受累(40.0% vs. 4.4%，P=0.002)，宫旁浸润(66.7% vs. 22.2%，P=0.003)；中位随访696 d(9～4407 d)，G-EAC患者后续放化疗治疗率更高(80.0% vs. 46.7%，P=0.036)，虽然肿瘤复发率无统计学差异(46.7% vs. 22.2%，P=0.069)，但G-EAC患者癌症相关死亡率较高(20.0% vs. 2.2%，P=0.045)。大多数G-EAC患者在就诊时已经为进展期，宫颈深层间质浸润、淋巴结转移和腹腔播散的发生率高[20,21]。宗丽菊等[22]报道2例PJS伴G-EAC，一例24岁，确诊为PJS 10年后出现不规则阴道流血，行宫颈活检确诊为G-EAC；一例50岁，确诊为PJS 15年后出现阴道水样分泌物增多，行宫颈冷刀锥切确诊为G-EAC。综上，临床上如发现患者有口唇部黑斑或消化道多发息肉、错构瘤，需警惕PJS的发生，而且确诊为PJS的女性患者，后续随诊时如出现异常阴道出血、排液，需警惕PJS相关G-EAC的发生，减少漏诊。

在治疗上，G-EAC遵循宫颈腺癌的治疗原则。Karamurzin等[23]回顾3个医疗机构20年的病理数据库，共40例G-EAC，其中38例有临床随访资料，包括1例合并PJS。38例G-EAC就诊时，41%为Ⅰ期，59%为晚期(FIGO Ⅱ～Ⅳ期)，相比之下，139例UEA中89%为Ⅰ期，差异有统计学意义(P<0.0001)；38例G-EAC随访时间1.4～136月(平均33.9月)，52.6%(20例)无病生存，7.9%(3例)带病生存，39.5%(15例)因病死亡，G-EAC的5年疾病特异性生存率为42%，而UEA为91%(P<0.0001)，其中Ⅰ期患者G-EAC和UEA的5年疾病特异性生存率分别为62%和96%(P=0.0003)，显示G-EAC预后更差。Kojima等[24]的研究显示G-EAC对化疗的敏感性也低于UEA，在多西他赛和卡铂新辅助化疗治疗ⅠB2～ⅡB期非鳞状宫颈癌2期研究的52例中，选择13例G-EAC和20例UEA，对比新辅助化疗前的活检标本和化疗后的手术标本，结果显示G-EAC的应答率明显低于UEA(46.2% vs. 85.0%，P=0.048)；16例Ⅱ期UEA中，11例(68.8%)术后标本降级，但8例Ⅱ期G-EAC均无应答(P<0.01)；2例不能手术者均为G-EAC；中位随访时间56个月，G-EAC的5年无进展生存率和总生存率均显著低于UEA(38.5% vs. 75.0%,P=0.011；36.9% vs. 90.0%，P<0.001)。刑艳等[25]报道我院2016年5月～2021年4月18例G-EAC，平均发病年龄51.5岁(35～65岁)；首发症状为阴道排液8例，接触性出血或异常阴道出血5例，腹痛1例，无症状4例；10例行HPV检测，均为阴性；FIGO分期Ⅰ期3例，Ⅱ期4例，Ⅲ期8例，Ⅳ期3例；行根治性手术10例(其中4例联合新辅助化疗)，筋膜外全子宫切除1例，全子宫+双附件+大网膜切除1例，分期手术1例，根治性同步放化疗5例；12例术后全身化疗和(或)同步放化疗；13例手术患者的术后病理，卵巢转移6例，盆腔淋巴结转移6例，腹主动脉旁淋巴结转移1例，大网膜转移2例，腹膜转移1例；随访至2021年7月，1例失访，5例肿瘤相关死亡。Wingo等[12]观察到LKB1突变的宫颈癌患者中位生存期仅为13个月，而LKB1野生型宫颈癌患者中位生存期超过100个月(P=0.015)。由于PJS相关G-EAC患病率较低，其预后多在G-EAC中合并报道，故PJS是否影响G-EAC患者预后尚未可知。

3 女性PJS患者相关妇科肿瘤的筛查策略

随着科技的进步，基因诊断已成为恶性肿瘤个体化精准治疗不可或缺的组成部分。与PJS相关的癌症多达96种，患者在20岁、30岁、40岁、50岁、60岁和70岁时患癌症的风险分别为2%、5%、17%、31%、60%和85%[22]。鉴于PJS患者发病年龄早，患癌风险高，美国胃肠病学会(ACG)推荐PJS患者从年轻时期就应该进行定期监测，从8岁起进行上消化道及小肠系列检查，每3年应进行一次肠镜检查[26]。

PJS女性患者易发生与HPV感染无关的宫颈腺癌，早期确诊存在困难，且预后较HPV感染相关宫颈癌更差，故对于妇科恶性肿瘤的定期筛查包括：从8岁开始每年进行体格检查，观察是否出现性早熟；从18～20岁开始每年进行包括经阴道超声、盆腔影像学检查和宫颈细胞学检查等一系列相关检查[26,27]；自21岁起，每年进行包括盆腔影像学检查和宫颈检查，血清CA125等一系列相关检查[26]，如有异常阴道排液，出现黑斑、息肉等，或家族聚集肿瘤发病等，需提高警惕，及时进行肿瘤相关遗传学咨询，以期早发现、早诊断、精准治疗，并筛查家属中潜在的患者，改善预后。