经颅磁刺激技术治疗强迫症研究进展☆

刘月龄陈璐朱春燕△

强迫症（obsessive-compulsive disorder,OCD）的循证一线治疗方案以药物治疗和认知行为治疗为主，但由于药物治疗缓解率低、不良反应多、专业心理治疗资源匮乏等原因，接受循证治疗的OCD患者不足10%[1]。经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation,TMS）是通过在头皮上放置传送短脉冲电流的线圈产生快速变化的磁场，引发浅表皮质神经元的超极化或去极化，来调节神经兴奋性的非侵入性神经调节技术。随着国内外研究对OCD神经生物学，特别是对皮质-纹状体-丘脑-皮质环路的认知不断深入[2-3]，安全无创、操作相对便捷的TMS技术逐渐成为OCD治疗的新选择，尤其是无法接受药物和心理治疗的患者，或是治疗效果不佳的难治性患者。近年来TMS除了刺激模式、技术仪器上的更新，还出现了基于不同剂量和疗程的增强方案，既往综述少有涉及。因此，本文对近年来TMS治疗OCD的研究新进展进行综述。

1 重复经颅磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation，rTMS）

rTMS是以固定频率重复发送TMS脉冲的刺激模式。根据刺激频率的不同，rTMS可以降低或提高靶点区域的皮质兴奋性：刺激频率≤1 Hz为低频刺激（low frequency rTMS,LF-rTMS），起抑制作用；刺激频率≥5 Hz为高频刺激（high frequency rTMS,HF-rTMS），起兴奋作用。另外，刺激靶点的选择也会影响rTMS治疗效果。

1.1 rTMS治疗OCD的刺激靶点 目前，OCD的rTMS临床治疗主要关注背外侧前额叶（dorsolateral prefrontal cortex,DLPFC）、眶额叶皮质（orbitofrontal cortex,OFC）、辅助运动区（supplementary motor area,SMA）或辅助运动前区（presupplementary motor area,Pre-SMA）三个靶点。

自从研究发现rTMS刺激右侧DLPFC能够改善OCD患者的症状[4]后，以DLPFC为刺激靶点的rTMS研究逐渐开展起来。SEO等[5]使用1 Hz rTMS刺激右侧DLPFC治疗OCD，发现OCD患者耶鲁布朗强迫症状量表评分显著降低，在一定程度上证明了LF-rTMS刺激右侧DLPFC治疗OCD的有效性。对难治性OCD患者临床资料的回顾性研究发现，在经过1 Hz rTMS刺激OFC治疗后，OCD患者的缓解率达到42.4%[6]。该研究肯定了OFC作为刺激靶点的有效性，但回顾性研究设计证据等级不高，且该方案治疗后患者症状改善不够持久[7]，需进一步探究OFC作为rTMS刺激靶点的有效性。除DLPFC和OFC外，SMA也是rTMS治疗OCD常用的有效靶点[8]。一项涵盖10个国家27个治疗中心的在线问卷调查发现41.8%的治疗中心选用SMA作为TMS治疗OCD的刺激靶点[9]。研究表明，LF-rTMS刺激Pre-SMA有助于改善OCD症状，Pre-SMA组的耶鲁布朗强迫症状量表的减分率虽低于DLPFC组，但与伪刺激组相比差异显著[10]。然而，也有研究认为rTMS刺激DLPFC、SMA、OFC的治疗有效率无显著性差异[6,11]。

综合近期的几项meta分析[8,12-14]结果可以肯定的是，rTMS治疗OCD的效果总体优于伪刺激，以DLPFC和SMA/Pre-SMA作为刺激靶点的研究证据居多，OFC作为刺激靶点的研究较少，这可能与OFC位于额叶腹内侧，TMS线圈不易干预有一定关系[7]。OCD临床治疗的rTMS靶点一般优先选择DLPFC，其次是SMA，最后考虑OFC。

1.2 rTMS治疗OCD的刺激模式 由于标准rTMS方案的刺激后效应持续时间较短，为了提高rTMS的持续效果，研究提出刺激强度更低、刺激时间更短的θ爆发式脉冲刺激[15]，该模式能够在较低强度下以较短的刺激持续时间诱导皮质兴奋性出现持久性的变化。θ爆发式脉冲刺激包括间歇性θ爆发式脉冲刺激（intermittent theta-burst stimulation,iTBS）和连续性θ爆发式脉冲刺激（continuous thetaburst stimulation,cTBS），分别提高或降低皮质兴奋性。

1.2.1 iTBS OCD患者的额顶皮质区域可能存在功能异常[16]。有研究采用iTBS刺激OCD患者的左侧DLPFC，在一定程度上调节了额顶区域异常的脑电相位同步[17]。该研究纳入10例OCD患者，将其随机分配到真、伪刺激组进行每周5 d、为期1个月的iTBS治疗，在6个月的随访结束后，两组患者互换刺激方式，即原伪刺激组接受真刺激，原真刺激组接受伪刺激，OCD患者在接受真刺激的治疗后均出现了不同程度的症状改善[17]。初步研究显示iTBS治疗OCD的效果良好，但当前iTBS治疗OCD的相关研究少、样本量小，iTBS用于OCD治疗的有效性还需要更多的临床试验进行验证。

1.2.2 cTBS Pre-SMA过度活跃是OCD的一种神经认知内表型[18]。本课题组JI等[19]首先在健康人群中开展研究，发现cTBS降低了SMA网络内的功能连接，这一发现为cTBS应用到OCD的临床治疗奠定了基础。2019年HARIKAGERMANEAU等[20]首次采用随机双盲对照设计评估cTBS刺激SMA治疗难治性OCD患者的效果，其将30例难治性OCD患者随机分为真、伪刺激组，治疗结束后发现真、伪刺激组疗效和应答率均无显著差异，两组患者的抑郁和焦虑症状改善情况也相似。目前的研究提示，使用cTBS是安全的，但不足以改善OCD症状，需要更进一步的研究来探索cTBS在OCD临床治疗上的应用。

1.3 rTMS治疗OCD的增强方案 为了提高rTMS治疗精神疾病的临床效果，研究尝试通过增加单日刺激频率、延长治疗持续时间等来对现有刺激方案增强优化，方案主要包括加速重复经颅磁刺激（accelerated repeated transcranial magnetic stimulation,arTMS）和维持型重复经颅磁刺激（maintenance repeated transcranial magnetic stimulation,mrTMS）。

1.3.1 arTMS常规rTMS治疗方案耗时耗力（每天38 min左右，至少持续2～4周），患者常常因为时间原因无法坚持长时程的治疗，为解决这一困扰，更加省时省力的“加速”方案应运而生。arTMS方案通过增加单日的治疗次数将疗程压缩，最初在抑郁症的治疗中得到了广泛应用。

目前在OCD治疗中使用arTMS方案的研究还不多。最近一项纳入9例OCD患者的小样本研究，以1 Hz rTMS刺激患者双侧SMA，每日2次，持续1周，结果发现OCD患者症状缓解，SMA和皮质下大脑区域之间的连接减弱，患者未报告不良反应[21]。该研究为采用arTMS方案治疗OCD的安全性和可行性提供了证据。DUTTA等[22]采用随机对照设计研究加速cTBS刺激OFC对OCD患者的影响，该研究将33例OCD患者随机分为真、伪刺激组，进行为期5 d、每天2次、一共10次的加速cTBS治疗。该研究发现真、伪刺激组的治疗有效率分别为16.6%和6.66%，OCD患者对加速cTBS耐受性良好，伴随的焦虑等症状也有显著改善。WILLIAMS等[23]对7例难治性OCD患者以右侧额极为靶点进行为期5 d、每天10次的加速cTBS治疗，在每周1次、持续1个月的随访中发现第2周的缓解率达到57%，这种增强方案在保证疗效的同时，进一步缩短了治疗时间。

1.3.2 mrTMS由于TMS治疗精神疾病的疗效维持时间通常较短（一般只能维持几周到几个月不等），有研究提出mrTMS方案来维持治疗效果以预防症状复发。mrTMS方案适用于治疗初期对TMS反应良好但症状复发较早的患者，通过对其再次进行治疗来延长TMS带来的益处，该方案通常是逐渐降低治疗频率，持续至12个月左右[24]。

mrTMS方案在抑郁症的长期治疗和复发预防中被证实具有一定的安全性和有效性[25]，随后也逐渐出现mrTMS治疗OCD的个案研究。1例OCD患者在首个rTMS治疗周期结束后，再次接受rTMS治疗，增加每日治疗次数的同时延长治疗周期，结果该患者的症状持续改善超过12周[26]。随后有研究报告了1例采用加速维持方案治疗的OCD患者，该方案采用LF-rTMS刺激SMA，每天2次，每周至少5 d，共42次治疗，治疗结束后患者症状有明显改善，伴随的抑郁症状也完全缓解，无不良反应[27]。

相较于传统TMS刺激方案，现有的rTMS增强方案研究提示，arTMS方案侧重于时间效益，而mrTMS方案则更关注临床反应，在OCD治疗中若能将单日刺激更密集的arTMS方案和整体疗效更持久的mrTMS方案相结合，可能会取得更高的效益。

2 深部经颅磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation，dTMS）

TMS治疗精神疾病的研究新进展不仅体现在新模式、新方案上，其硬件设施也在更新。2018年美国食品和药物管理局（FDA）基于一项纳入99例OCD患者的多中心随机双盲对照研究[28]批准了dTMS用于治疗OCD。该研究发现OCD经dTMS治疗后缓解率为38.1%，随访1个月后达到45.2%[28]。与传统TMS不同的是，dTMS使用的H线圈为可佩戴式头盔，穿戴牢固，其产生磁场衰减的速度更慢，可以在更广更深的区域刺激神经元。除此之外，使用者还可以根据治疗需要来选择不同的H线圈，其中H7线圈专门针对OCD患者过度活跃的背内侧前额叶皮质和前扣带回脑区进行治疗。dTMS治疗前可以进行个性化的OCD刺激诱发，以激活患者OCD相关的病理回路，使其易于改变，但临床效果尚不明确。

近年来，有多项研究使用H7线圈刺激OCD患者的双侧背内侧前额叶皮质和前扣带回区域，结果均发现OCD症状得到了显著改善[28-29]。OCD症状较轻和年龄较大的患者对dTMS治疗的反应更快，而症状较重的患者疗效更显著[30]。OCD患者在进行高频dTMS治疗后，除临床症状改善外，认知功能也有所改善，特别是在认知控制领域[31]。

综上所述，dTMS治疗OCD的临床效果尚可，但研究数量不多。此外，个性化的刺激诱发程序复杂，对操作人员的要求较高，而且dTMS不同类型的H线圈对应着固定的刺激靶点，这就使得dTMS在精神疾病临床治疗中提供精准治疗的同时难免显得不够灵活，dTMS的高强度刺激可能会导致患者不适，使得各治疗中心对其在临床中的应用更加谨慎，这可能是其未在临床上全面推广的原因之一。但对于药物和心理治疗无效的OCD患者，dTMS仍然不失为一种值得尝试的治疗方案[32]。

3 总结

本文综述了TMS治疗OCD近年来在刺激靶点、刺激模式、刺激方案和仪器上的研究进展。OCD刺激靶点的研究主要集中在刺激区域的讨论，一般临床治疗中优先以DLPFC或SMA/Pre-SMA作为TMS刺激靶点；虽然θ爆发式脉冲刺激模式对于OCD患者来说足够安全，但目前研究少，治疗效果还不确定；加速和维持型的增强方案在很大程度上节省了时间或增强了治疗效果；新出现的dTMS在OCD临床治疗上也展现出了良好的发展前景。总体而言，TMS治疗OCD的效果良好。但相关研究样本量偏小且缺乏随机对照试验；研究对象主要是难治性OCD患者，TMS并未作为治疗轻症患者的首选；另外，针对青少年、老年人等特定人群的研究尚未全面展开；更是缺乏评估治疗是否“有效”的统一标准。未来应该开展大规模随机对照试验，在扩大研究对象选择范围的同时纳入同质性更高的群体，制定个体化治疗方案，建立科学的疗效评估及反馈机制，以验证TMS治疗OCD的有效性，给出可靠的治疗方案。