脑小血管病影像学标志物自动测量研究进展☆

白一帆 侯清华

脑小血管病（cerebral small vessel disease,CSVD）是指一组病因多样累及脑小动脉、微动脉、小静脉和毛细血管的综合征。在影像学上，CSVD有六种常见的表现形式：白质高信号（white matter hyperintensities，WMH），血管周围间隙（perivascular spaces，PVS），近期皮质下小梗死（recent small subcortical infarcts，RSSI）、脑微出血（cerebral microbleeds，CMB）、腔隙（lacune）和脑萎缩[1]。临床常采用简单便捷的视觉评估量表来评估其病变程度。然而，基于视觉评估量表的CSVD半定量测量办法已日益不能满足临床研究对精确性和可重复性的要求，神经影像学自动测量在该领域的运用正趋于成熟和便捷，越来越为临床所采纳。本文对CSVD各影像学标志物的自动识别及量化技术的进展进行综述，以增进临床对该领域的认识。

1 CSVD的影像学标志物自动测量

1.1 WMH影像自动测量 WMH是CSVD基于MRI的一种影像学标志物，在MRI T2WI或液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery，FLAIR）呈高信号、T1WI为等信号或低信号。目前，WMH自动分割主要采用卷积神经网络（convolutional neural network，CNN）技术，即在图像处理中通过卷积、池化反复多次迭代、过滤，使得图像识别、分割得到较高准确性的一种方法。CNN技术改进大大提高了图像后处理的效率及便捷性[2]，U-net卷积神经网络技术进一步解决了复杂图像分割的问题，可以获得更快的处理速度及更高的分割精度，解决了WMH自动分析的临床实用性[3]。传统的CNN技术在自动分析WMH合并卒中病灶的情况存在困难，全连接卷积网络（fully convolutional network，FCN）[4]，或在传统CNN技术基础上增加深度残差约束[5]，可以解决这一难题。在CNN技术的基础上，有人对比Cascade、具有组织类型先验的k近邻分类（k-nearest neighbor classification with tissue type periors,kNN-TTP）、保留病变拓扑结构的解剖分割（lesion-topology-preserving anatomical segmentation,Lesion-TOADS）、病变分割-病变增长算法（lesion segmentation tool lesion growth algorithm,LSTLGA）和病变分割-病变预测算法（lesion segmentation tool lesion prediction algorithm,LST-LPA）等5个商用WMH自动分割分析软件，表现最好的是kNN-TTP，LST-LGA和LSTLPA次之[6]。

然而，即使采用最好的分析软件，由于不同中心采用的MRI厂商不同，或者纵向研究中前后扫描的MRI厂商或扫描参数不同，测量结果一致性和可重复性也会受到较大的影响。因此，在WMH影像学自动测量中采用3D-扫描的方式和采用前后一致的扫描参数就非常重要[7]。另外，在关于WMH自动分割测量的研究中，只有少部分明确界定了WMH的定义，根据总脑容量对WMH容量进行标化，即nWMHVol=(WMH体积/总脑体积)×100，可能是解决研究结果之间的可比性和重复性的一种可行方法[8]。还应注意的是，仅仅关注WMH病变位置、类型和体积是不够的。大脑功能受损不仅仅是局部病变的结果，更和与其相关联脑区的连接完整性密切相关[9]。关键区域WMH负荷（例如丘脑前辐射或胼胝体辐射额部）与认知功能的差异影响较大[10]。因此，同时获取白质失连接的图谱对准确评估WMH也非常重要，未来评估WMH的方法可能会从全脑评估转向兼顾对大脑内某些关键区域内病变的评估。

1.2 PVS影像自动测量 PVS是穿支动脉血管周围被脑脊液填充的间隙。为将PVS和WMH、RSSI和腔隙等区别开来以，BOESPFLUG等[11]开发了一种基于多模态MRI影像全自动识别和分割PVS的方法（MR imaging-based multmodal autoidentification of perivascular spaces，mMAPS），该技术需要提取T1WI、FLAIR、T2WI及质子密度加权（proton density weighted image，PDWI）序列中相对归一化的白质、脑室和皮质的强度信号，以及每一个PVS的形态表征，从而实现对PVS的多模式自动识别。然而，扫描如此多序列在时间上显然是不够经济的，SCHWARTZ等[12]进一步开发出一种基于T1WI上相邻像素的形态特性，并用FLAIR序列上的高信号进行排除的PVS分割方法，即仅需要T1WI及FLAIR影像数据,即可完成自动识别和量化评估。最近,DUBOST等[13]实现了仅采用T2WI一个序列的信息，即可实现高质量PVS自动识别和量化测量。可见，PVS影像学自动测量技术趋于成熟和稳定。

超高场强MRI的高信噪比优势有助于增加评估PVS的精确性。但在高场强下，磁场分布不均衡性、磁化率效应和伪影也会增加，这些都对PVS显示产生负面影响。因此，目前临床使用的超高场强7T-MRI在PVS检测方面还需要进行算法改进，比如对PVS的边缘进行强化处理以增加分割的准确性[14]，或采用多通道、多尺度的办法来实现PVS的自动提取和分割[15]。GEORGE等[16]将T2WI和磁敏感加权成像(susceptibility weighted imaging，SWI)结合起来，可在 7TMRI条件下实现将静脉性和非静脉性PVS区别开来。最近，ZONG等[17]证实，对扫描后图像进行回溯性运动校正可以提高7T-MRI对血管周围间隙和穿支血管复合体的检出和定量分析的准确性。可以预见，通过在算法、采集序列、后处理方式等方面的改进，未来7T-MRI将推动PVS自动定量检测迈上新台阶。

1.3 RSSI影像自动测量 RSSI是急性CSVD的表现形式，其信号和体积会发生演变。PINTER等[18]利用高分辨T1WI对急性期RSSI病例进行随访，发现78%的RSSI在3个月时出现腔隙化，此后这个比例不再明显改变。在GATTRINGER[19]和WANG[20]等观察队列中，该比例分别是93.3%和58.2%。WANG等[20]研究发现在124～552 d随访期内，24.4%的RSSI演变成WMH，16.7%的RSSI则在随访中消失。由于RSSI发展演变的不确定性，如果只分析MRI上信号与脑脊液相同的区域，或即使能在自动分割测量中记录病灶数量和每个分割腔隙病灶的体积，仍然可能会低估RSSI的实际情况。

放射组学可以从影像数据中提取大量的量化信息来提高诊断精确度，并可利用纹理特征描述图像内体素的相互关系，从而量化视觉上无法察觉的内在异质性和同质性，实现对不同组织的表征和分类。ORTIZ-RAMÓN等[21]应用放射组学评估了1800幅3D MRI影像中WMH、脑脊液、深部灰质和正常白质中的114个纹理特征，发现放射组学虽然无法识别缺血性卒中的亚型，但是可以确定梗死的存在。这一发现提示放射组学有助于识别RSSI，并可应用于深度学习以优化RSSI的识别和分割。

1.4 CMB影像自动测量 与T2WI或梯度回波序列（gradient recalled echo，GRE）相比，SWI在识别CMB方面精度更高，因为SWI不仅对顺磁性沉积物更敏感，还可以将相位信息合并到图像本身来提供更精准的测量[22]。KUIJF等[23]提出一种基于径向对称变换（radial symmetry transform，RST）的半自动检测方法，在7T-MRI的SWI图像上验证发现可大幅削减人力，并且可以识别一些被人工遗漏的CMB。然而，SWI在应用于急性CMB的识别中也存在限制，即对急性期CMB（24～48h）可见度低或完全不可见[24]。定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping，QSM）通过检测病灶的局部磁化率变化鉴别CMB与钙化，但其中涉及复杂展开及解卷积过程，增加耗时而无法常规应用于临床。WENG等[25]发现，对GRE图像采用边界相位模型进行处理，则能在区分钙化和CMB上达到与QSM相同的准确性。因此，为避免单一序列不能完全鉴别CMB和钙沉积而产生误报，后续的自动检测技术多采用多序列、双阶段或者双重检测的办法来解决。RASHID等[26]采用T2WI、SWI和QSM多种序列来分割两种类型的病变，而LIU等[27]则采用一个基于3DRST候选检测阶段（使用SWI数据作为输入），以及一个基于深度残差神经网络的假阳性减少阶段（使用高通量滤波相位图像作为输入）的双阶段、双序列的办法。经验证，后者最佳模型的CMB每个案例均误报数可以控制在1.6个的低值。AL-MASNI等[28-29]同样提出两阶段方案，即基于区域的You Only Look Once（YOLO）潜在CMB候选检测阶段和3D-CNN减少误报阶段，每个受试者的平均误报数可从52.18降至1.42。可见，在目前阶段，由于MRI检测序列在识别CMB上各自存在一定的缺陷，以及CMB信号存在演变的原因，在CMB自动测量解决方案中采用多序列、双阶段或者双重检测是较佳的选择。由于CMB的纵向稳定性尚无法确定，多次扫描或将SWI和PDWI的信息相结合，也有助于增加CMB纵向识别的可靠性[22]。CMB检测的这种多序列、多阶段的检测需求，也正是自动化算法分析替代人工视觉评估的有力驱动。

1.5 腔隙的影像自动测量 在医学影像研究中，解剖位置信息对于体素的准确分类起着重要作用，但CNN技术缺乏将解剖位置纳入决策过程的能力。GHAFOORIAN等[30]提出一种基于CNN的两阶段自动识别方法来自动检测腔隙，即首先使用FCN来进行初筛，第二步使用3D-CNN来排除假阳性，然后进一步通过对位置特征进行多尺度分析和整合，得出神经网络的背景信息。经验证，该方法具有良好的检验效能，既减轻人工投入，又可降低漏检腔隙病灶的概率。此外，对于每个个体，将总的腔隙体积和总的脑体积进行比较，即nLacuneVol=（总腔隙体积/总脑体积）×1000，也能更准确地反映腔隙的严重程度[8]。

1.6 脑萎缩的影像自动测量 CSVD脑萎缩的测量重在纵向分析，因此将每次测量的变异性降到最小至关重要。目前，脑萎缩自动化测量大多基于T1WI，著名的开源Free-Surfer[31]算法通过测量脑实质与颅内容积之比、皮质沟的深度和表面积来实现脑萎缩的定量。最近，SEDEREVIČIUS等[32]在FreeSurfer 7.1的框架下对比自动分割（automatic segmentation，ASEG)和序列自适应多模式分割（sequence adaptive multimodal segmentation，SAMSEG)在纵向评估认知正常、轻度认知障碍和患有阿尔茨海默病的老年人海马萎缩的表现，结果发现SAMSEG条件下的测量稳定性更好，和临床认知功能检测结果的一致性也更佳。FSL-SIENA[33]通过计算两个时间点的脑实质和脑室体积变化百分比来评估脑萎缩程度；边界位移积分（boundary shift integral，BSI）技术[34]则根据体素强度确定大脑结构的边界移动，以此来确定区域脑组织体积变化。上述算法在测量准确性和稳定性上各有优劣[35]，但都是基于单一脑模板的算法。Local MAP PSTAPLE算法利用最优融合法组合多个模板的信息，比FreeSurfer和FSL-FIRST此类使用固定脑模板或标准模板的方法在评估效率和准确度方面有较大的进步，可以减少临床试验样本量和缩短观察时间[36]。AccuBrain则采用多图集配准的分割程序，它使用不同扫描仪获得的大样本量华人脑模板，从图集池中选择最相似的脑模板来分割目标图像，在扫描要求、准确度和处理时间上相较于同类处理软件均有明显的优势[37]。

应该注意的是，单纯评价某一区域或总体脑萎缩程度与日益精细的神经心理评估之间的不匹配越来越凸显。DICKIE等[38]比较脑萎缩测量和基于体素的高斯混合模型计算得出的大脑健康指数（brain health index，BHI）与受试者认知功能及反应时间的相关性，结果示BHI显著优于单纯脑萎缩测量。LIU等[39]比较了认知正常的CSVD患者和健康对照之间的单个脑叶体积和结构协方差，发现虽然两者的脑叶体积没有显著差异，但前者相比后者显示出不同的结构协方差模式。因此，基于神经网络的综合测量相较单纯测量脑萎缩更能反映CSVD的病损程度。

2 小结与展望

CSVD影像学自动测量通过算法和检测策略的不断改进，相比于传统的视觉评估定性或半定量测量，不仅显著节约人力，给临床工作带来极大的便捷，其精确性和特异性均达到了很高的水平。比如，国内天坛医院神经内科团队将基于U形2D-CNN自动技术应用于1156例患者WMH的临床测量，仅采用FLAIR序列的影像资料，测量精确度和特异性经过3个神经影像专家的评估，95%的自动测量结果均达到可接受或仅需少许修改的水平[40]。DUBOST等[13]采用Freesurfer算法分析鹿特丹研究中1485例患有神经疾病的中老年人头颅MRI影像资料，通过对比自动和人工方法在测量中脑、基底节区、半卵圆中心、海马四个区域PVS的表现，发现二者在四个区域的测量结果都具有很好的一致性，但前者的组内相关系数在0.75～0.88之间，高于后者的0.62～0.80，提示自动测量的观察者间信度和复测信度优于人工视觉评估，并且自动测量在PVS好发的上述四个区域不存在检测盲区。在该研究中，研究者还另设30例患者，在间隔不到1个月内重复做了两次扫描，以检验自动测量的结果可重复性，结果自动测量两次扫描间结果的组内相关系数中脑区为0.82，海马区为0.93，基底节区为0.92，半卵圆中心区为0.87，提示自动测量具有非常高的检测稳定性。另外，在全球多中心参与的大规模临床研究MRI-GENIE研究中，SCHIRMER等[2]证实自动测量能完全胜任真实世界的应用，并有力消除因单个中心募集病例数不足导致的偏移和随访重复测量的变异（即使是在合并急性脑卒中患者这样的复杂情况下）。因此，自动测量完全可以替代人工测量用于临床和大规模的流行病学研究。

由于CSVD的各个影像学表征在病情演变过程中并不是单向增长的，比如RSSI可以在随访过程中变小或消失，WMH的信号和体积也可能随时间消长，综合评估多个CSVD的影像表征才能更好反映CSVD的疾病负荷。神经影像自动测量工具的不断丰富和优化，为CSVD单个表征定量评估及形成类似BHI这样的综合评估指数均提供了便利，评估的准确性和快捷性也得到了较大提高。然而，由于脑功能下降不止是脑局部病变的结果，更是其与关联脑区神经网络完整性被破坏的反映。未来CSVD的影像学检测面临的挑战将不仅是自动切割方式的改进，更需要解决多种成像结果综合运用、多种分析方法整合的难题。同时，CSVD各影像学表征的评估贵在提供纵向的演变趋势，影像自动测量只有解决纵向评估的稳定性，不断优化纵向聚类模型，才能更有效将病变从健康组织中识别、提取出来[41]。