急性髓系白血病患者维持化疗期外周血TNF-α、IL-2、IFN-γ水平变化与预后的关系

杜榴恩 李 冰

广东省肇庆市第一人民医院检验科，广东肇庆 526060

急性髓系白血病（acute myeloid leukemia，AML）是我国常见的急性白血病类型[1]。其起病急，病程发展快，若未及时采取有效的干预措施，半年内病死率极高[2-3]。目前临床治疗以联合化疗和靶向药物治疗为主[4]，可有效延长患者的生存期，但仍有部分患者预后不佳。提前预测患者预后，及时采取有效干预是改善患者预后的有效手段。目前已有诸多研究显示一系列血清学指标在患者化疗期间的变化与患者预后相关[5-7]，但尚无统一结论。肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白细胞介素-2（interleukin-2，IL-2）均与肿瘤的发生和发展具有一定的相关性[8]，γ干扰素（interferon-γ，IFN-γ）与白血病患者的病情发展有关[9]。因此，本研究对广东省肇庆市第一人民医院（我院）行化疗治疗的AML患者进行回顾性分析，探讨AML患者维持化疗期外周血TNF-a、IL-2、IFN-γ水平变化与预后的关系。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性选取2019年5月至2020年5月在我院采取化疗治疗的54例AML患者，男28例，女26例，年龄22～43岁，平均（32.45±4.83）岁。纳入标准：①符合急性髓系白血病诊断标准[10]；②临床资料完整。排除标准：①伴有心、肝、肾等器质性功能不全者；②未能完成周期化疗者；③合并其他类型肿瘤者。根据其临床血液化疗疗效标准进行分组，将完全缓解患者纳入完全缓解组，共29例，未达到完全缓解的患者纳入未完全缓解组，包括部分缓解及治疗失败者，共25例。所有研究对象资料的收集均符合相关医学伦理委员会规定。

完全缓解组，男15例，女14例，平均年龄（32.95±3.19）岁；平均病程（1.12±0.21）年；FAB分型：M1型5例、M2型15例、M3型5例，其他4例。未完全缓解组，男13例，女12例，平均年龄（32.43±4.21）岁；平均病程（1.14±0.16）年；FAB分型：M1型4例、M2型13例、M3型4例，其他4例。两组年龄、性别、病程、FAB分型比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均接受注射用盐酸柔红霉素（海正辉瑞制药有限公司，国药准字H33020925，规格：20 mg）联合注射用阿糖胞苷（赛德萨，意大利：Actavis Italy S.p.A.，注册证号 H20160403，规格：0.1g）进行维持化疗：第1～3天采用柔红霉素45 mg/m2静脉滴注，1次/d，阿糖胞苷100～200 mg/m2静脉滴注，1次/d。第4～7天仅以阿糖胞苷100～200 mg/m2静脉滴注，1次/d。7 d为1个疗程，均持续2个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 标本采集 化疗前后，抽取两组患者清晨空腹外周静脉血5 ml离心后取上清液待检验。

1.3.2 检验方法 BD八色流式细胞仪（美国BD公司）检测IFN-γ水平，试剂盒为仪器配套试剂盒；采用IMMULITE1000全自动化学发光免疫分析仪（西门子）检测TNF-α、IL-2水平，试剂盒为仪器配套试剂盒，均按照说明书严格操作。白细胞计数（WBC）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（Hb）均采用全自动五分类血细胞分析仪（迈瑞BC6800）检测。

1.4 统计学方法

使用SPSS 21.0统计学软件进行数据处理，符合正态分布且方差齐的计量资料采用均数±标准差（）表示，组间比较采用两独立样本t检验，组内差异采用配对t检验，计数资料用[n（%）]表示，组间差异采用χ2检验，ROC曲线分析化疗后TNF-α、IFN-γ、IL-2水平预测预后的价值，P＜ 0.05为差异统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者化疗前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比较

化疗前，两组TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），化疗后，两组患者的IL-2、IFN-γ水平均高于化疗前，差异有统计学意义（P＜ 0.05），未缓解组患者的TNF-α水平化疗前后比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；完全缓解组患者的TNF-α水平较化疗前降低，差异有统计学意义（P＜ 0.05），完全缓解组患者的TNF-α水平低于未完全缓解组，IL-2、IFN-γ高于未完全缓解组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表1。

表1 两组患者化疗前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比较（±s）

表1 两组患者化疗前后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平比较（±s）

注 TNF-α：肿瘤坏死因子-α；IL-2：白细胞介素-2；IFN-γ：γ干扰素

组别 n TNF-α（ng/ml） IL-2（ng/ml） IFN-γ（pg/ml）化疗前 化疗后 t值 P值 化疗前 化疗后 t值 P值 化疗前 化疗后 t值 P值完全缓解组 292.26±0.341.14±0.4112.090 ＜0.00120.48±7.4932.24±4.26 9.592 ＜0.00122.24±6.5437.68±7.59 8.940 ＜0.001未完全缓解组 252.23±0.422.12±0.47 1.021 0.310 20.67±8.1416.47±4.59 3.166 0.002 21.97±7.1217.69±6.93 2.612 0.010 t值 0.290 8.185 0.089 13.087 0.145 10.044 P 值 0.773 ＜0.001 0.929 ＜0.001 0.885 ＜0.001

2.2 两组患者化疗前后WBC、PLT、Hb水平比较

两组患者化疗前WBC、PLT、Hb水平比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05）；化疗后，两组患者的WBC水平与化疗前比较，差异无统计学意义（P＞ 0.05），两组患者PLT、Hb水平均较化疗前升高，差异有统计学意义（P＜ 0.05），完全缓解组患者的PLT、Hb水平高于未完全缓解组，差异有统计学意义（P＜ 0.05）。见表2。

表2 两组患者化疗前后WBC、PLT、Hb水平比较（±s）

表2 两组患者化疗前后WBC、PLT、Hb水平比较（±s）

注 WBC：白细胞计数；PLT：血小板计数；Hb：血红蛋白

组别 n WBC（×109/L） PLT（×109/L） Hb（g/L）化疗前 化疗后 t值 P值 化疗前 化疗后 t值 P值 化疗前 化疗后 t值 P值完全缓解组 296.72±1.696.81±1.150.2370.813 62.12±8.69 74.14±8.65 5.279 ＜0.00175.12±3.54 82.41±5.26 6.192 ＜0.001未完全缓解组 256.68±1.216.62±0.870.2010.841 62.23±8.41 68.54±7.21 2.848 0.006 74.95±3.47 78.25±5.24 2.625 0.012 t值 0.099 0.676 0.047 2.559 0.178 2.903 P值 0.922 0.502 0.963 0.013 0.860 0.005

2.3 相关性分析

TNF-α与PLT、Hb呈负相关（r=-2.954、-3.142，P＜ 0.05）；IL-2 与 PLT、Hb 呈 正 相 关（r=3.214、3.326，P＜ 0.05）；IFN-γ 与 PLT、Hb 呈 正 相 关（r=3.359、3.478，P＜ 0.05）。

2.4 ROC曲线面积评价化疗后血清学指标水平对AML患者预后的预测价值

TNF-α、IL-2、IFN-γ及其联合检测均具有预测 AML患者预后的价值（AUC=0.692、0.803、0.785、0.857，P＜ 0.05）。见图1、表3。

表3 各血清学指标水平分析

图1 ROC曲线面积评价化疗后血清学指标水平对AML患者预后的预测价值

3 讨论

AML是我国常见的血液性肿瘤，起病急，病程发展快且病情重，若未得到有效干预，半年病死率较高，骨髓移植是治疗AML最有效的手段，但因临床资源有限，且等待时间较长，在此期间常采用维持性化疗维持患者生命，既往研究已证实[11-12]，柔红霉素联合阿糖胞苷化疗方案具有良好的临床缓解率，可有效延长患者的生存期，但仍有部分患者预后不佳，甚至病死。提前预测患者预后，实施有效措施是改善患者预后的有效手段。本研究显示化疗后完全缓解组患者的TNF-α水平低于未完全缓解组，IL-2、IFN-γ高于未完全缓解组。提示化疗后AML患者的TNF-α、IL-2、IFN-γ水平可能与其预后相关。

TNF-α是一种涉及系统性炎症的细胞因子，主要由巨噬细胞分泌，有调节机体免疫细胞的功能，参与机体许多生理和病理反应的过程[13-14]。其水平的变化具有双重活性，既对机体免疫防护有重要的介导作用，也参与一些疾病对免疫的病理损害，对疾病的恶性发展既有牵制作用，在一定条件下又具备推动作用[15]。在正常情况下，TNF-α的存在对机体有利，具有抗感染、抗肿瘤的作用，但其过度增长或与其相关的细胞因子失衡时，对机体具有一定的病理损害[16]。李波等[17]研究也提出，在机体受到严重感染时，TNF-α水平呈急剧上升趋势。本研究与其部分相似，提示AML患者化疗后TNF-α水平升高可能与患者受到感染有关，从而导致预后不佳。IL-2是趋化因子家族的一种细胞因子，可促进T/B细胞与自然杀伤细胞进行增殖和分化，可增强细胞及体液免疫的活性，有利于单核细胞的成熟和分化[18-19]。IFN-γ可激活巨噬细胞，有着抗感染的作用，有报道[20]提出其具有抗白血病细胞的作用，可促进患者Th1/Th2平衡，因而其水平变化对白血病患者的病情具有较高评估价值。任峰等[21]研究也提出IFN-γ具有评估白血病患者化疗预后的评估价值。WBC、PLT及Hb均为AML患者临床常用指标，可反映患者骨髓抑制情况，两组患者化疗前后WBC水平均无明显变化，说明行化疗后可维持患者的骨髓抑制状态，延缓疾病恶化，但完全缓解组的PLT及Hb均有升高，且高于未缓解组，说明完全缓解组在化疗后的骨髓抑制情况改善程度较优，也证实PLT及Hb水平变化与其预后有关。结果显示，TNF-α、IL-2、IFN-γ水平变化与PLT及Hb水平均有相关性，证实TNF-α、IL-2、IFN-γ水平与其预后有关。且ROC曲线面积结果也显示，TNF-α、IL-2、IFN-γ均具有预测AML患者预后的价值，联合检测价值均高于各指标单独检测，提示临床医师根据多指标联合检测提高其临床价值。

综上所述，AML患者化疗后TNF-α、IL-2、IFN-γ水平均具有预测AML患者预后的价值，多指标联合检测价值更高，临床医师可根据患者的具体情况来进行提前干预，以改善患者预后，提高AML患者临床存活率。