项目导向的专病生物样本库质量评价体系的构建

陈凤秋，史文涛，徐晓菊，李江，仲生生，潘璐璐，张薛杰，蔡晓豪，沈慧青，汪雪玲，许锋

生物样本库是生命科学研究和生物医药研发的关键源头，对于基础研究和临床诊疗具有举足轻重的意义[1]。随着样本库建设的普及，多模式的建库方式被广泛应用。以研究单位为平台，以项目制存储为导向，以专病建设为抓手的项目导向建设形式由于其收集效率高，资助资金充裕，数据整合规范，制备、存储条件针对性强等优势逐渐成为主流的建库形式之一。

质量评价体系的建立是对多维度体系结构描述对象作出客观的、多角度的、综合性评价[2]。经研究显示，专业客观的质量管理评价体系对资源的合理配置，项目的执行监管，及项目管理水平的提高提供了量化的数据支撑[3]。但现有的评价指标体系多基于临床研究项目而建立，对于项目导向的专病生物样本库项目这一特殊类型不具有针对性及普适性。因此，为规范项目执行过程、保障研究质量、完善管理需求，本研究构建了基于专病生物样本库项目的综合评价指标体系，每一个环节使用量化评分表将评分与评估意见相结合，作为项目执行评价依据，力求评估结果客观公正。以此规范项目执行过程、保证样本质量、提升项目管理效率[4]。

1 材料与方法

1.1 成立研究小组

成立由 6 人组成的研究小组。其中，副高以上职称3 人，中级职称 2 人，初级职称 1 人。主要任务是确定研究主题，拟定指标体系及预调查，函询专家的遴选以及结果的统计分析等[2,5]。副高以上职称均从事项目管理工作10 年以上，具有丰富的临床研究以及科研管理经验，主要负责整体框架设计。2 名中级职称成员熟悉医院一线样本库管理工作，其中一人能熟练应用各类统计方法。1 名初级职称成员负责问卷制作及整理。

1.2 拟定指标体系初稿

1.2.1 指标池的建立 筛选了自 2008 -2022 年 3 月期间发表在中国知网（CNKI）、中国学术期刊全文数据库万方及中文科技期刊数据库等中文数据库和 PubMed、Embase、Web of Science 等英文数据库中发表的文章。中文检索词包括“项目导向”“项目制”“项目牵引”“生物样本库”“质量评价”“体系”，英文检索词包括“Project Oriented”“quality evaluation”“Biobank project”。文献纳入标准：①文献涉及研究型的质量评价。②文献以论著形式发表。③剔除无法利用、质量差、与本研究不相关的文章。共检索到 105 篇文章。经文献筛选和质量评价后余14 篇[6-20]，对每篇文献进行人工核查，文献均涉及样本库领域的项目评分相关指标并纳入质量评价体系。

1.2.2 研究小组讨论会 经研究小组讨论，在指标池的基础上，适当删减或添加指标，从而确定项目制质量评价体系初稿，包括 4 个一级指标（申报期：立项通知下发后至项目评审结束之前；启动期：立项评审结束到获得各合法合规材料之间；实施期：第一例样本收集至最后一例样本入库之间；总结期：立项标书中所规定的结束时间开始）、23 个二级指标、71 个三级指标。

1.2.3 函询问卷的确立 根据德尔菲法，采用主观意向性的非随机抽样方法，选择 5 名三级甲等医院、医学高等院校、行业协会任职专家以及卫生行政机构的知名专家和学者进行专家咨询[4]。专家的入选标准为：①硕士及以上学历，且具有中级及以上职称；②从事生物样本库管理工作≥ 10 年；③国内样本库领域知名专家学者；④自愿并能够全程参与本研究。

首先，根据平衡计分卡（balanced score card，BSC）的指导原则合并文献关键内容摘录，从项目生命周期的四个阶段进行整体梳理。其次，采用半结构访谈法进一步完善问卷。根据初定指标池拟定访谈草案，预访谈一名以项目牵引制为顶层架构样本库建设模式的三甲医院样本库负责人，形成访谈提纲[2]。随后，选择两名具有多年项目管理经验的管理部门负责人进行访谈。

结合文献分析、访谈资料、小组讨论，依据指标构建原则，形成包括 4 个 I 级指标（申报期、启动期、实施期、总结期）、20 个 II 级指标，63 个 III 级指标的函询问卷。最后，选取 5 名专家进行预调查，并根据专家意见再次修订、完善后形成第一轮函询问卷，内容包括五个部分组成：①致专家信中介绍了本研究的背景、目的和方法，说明问卷的填写方法。②专家基本情况调查表，例如专家的性别、年龄、职称、工作经验。③专家咨询表，专家根据自己的判断，对指标体系初稿中各级指标的重要性进行评分，采用 Likert 5 级评分法，非常重要=5、很重要=4、重要=3、不太重要=2、不重要=1。如有删减、增补或修改意见，可在相应栏目内填写。④专家熟悉程度调查表，采用 Likert 5 级评分法，非常不熟悉=0、不熟悉=0.2、比较熟悉=0.5、熟悉=0.8、非常熟悉=1。⑤专家判断依据调查表，按照大、中、小 3 个等级，分别从理论分析（0.3、0.2、0.1），工作经验（0.5、0.4、0.3），对国内外同行的了解（0.1、0.1、0.1）和直觉（0.1、0.1、0.1）4 个方面赋值[4]。

本研究从 2021 年 11 月 -2021 年 12 月共开展2 轮咨询，要求专家在 1 周内完成。每轮咨询后，挑选出重要性评分均值小于 3.5 或变异系数（coefficient of variation，CV）大于 0.3 或满分频率（K）小于 10% 的指标，经研究小组讨论后决定是否予以删除，同时对咨询专家提出意见的指标进行增减和修改[4]。汇总、分析咨询结果，形成下一轮问卷，再次函询专家。问卷结果显示，专家意见在第二轮时基本趋于一致。

1.2.4 层次分析法 采用层次分析法计算各指标的权重系数。根据专家对各级指标的重要性判断，对同一层级内 n 个指标，进行两两比较。假设 Uij和 Uik为任意两个重要性均值，利用均值之差确定 Saaty 标度（表 1），得到该层次的相对重要性判断矩阵[12]。再计算各判断矩阵的特征向量，对矩阵进行归一化处理以确定各指标单层权重值，最终利用乘积法求得各层次评价指标的组合权重[20]。

表1 层次分析法 Saaty 标度

1.3 统计学分析

使用 SPSS25.0 软件进行描述性统计分析。问卷的有效回收率一定程度上能够表示专家参与研究的积极程度[21]。专家权威程度权威系数（Cr）为专家熟悉程度（Cs）和判断依据（Ca）的算术平均数。以各指标重要性的均值和满分频率反映专家意见的集中程度，变异系数和肯德尔协调系数（Kendall coefficient of concordanc，Kendall's W）反映专家对指标评价意见的一致性。

2 结果

2.1 专家的基本情况、权威程度及积极性

本研究共咨询 21 名专家（表 2）。其中，高级职称 8 人（38.10%），博士学位 17 人（80.95%），10 年以上相关工作经验者 19 人（90.48%）。两轮咨询共发放 44 份问卷，有效回收率分别为 100%、95.24%，提出修改意见专家共计12 人（57.14%），权威系数（Cr）为 0.71。在德尔菲咨询过程中，一般认为应答率在 70% 以上表示调查效果较好，说明专家对本研究的积极程度较高，咨询效果较好[22]。

表2 德尔菲咨询专家的基本信息（n=21）

2.2 专家意见的集中程度和变异程度

2 轮咨询中每级指标重要性均值、满分频率、变异系数范围如表 3 所示。在第二轮咨询时，所有指标的重要性均值均 ＞ 3.50，满分频率均 ＞ 10%，变异系数 ＜ 0.25。变异系数表示专家对某一条目意见的离散程度，数值越小表示离散程度越小。一般认为均值大于 3.0，变异系数小于 ＜ 0.25是可接受范围。

表3 专家意见的集中程度和变异程度（n=21）

2.3 专家意见的协调程度

协调系数反映专家对指标评价意见的一致性，数值越大表示一致性越好。在 2 轮调查中（表 4），一级指标P＞0.05，可能是由于样本量过少导致。各级指标的 Kendall'sW逐渐变大，说明专家意见逐渐趋向一致。

表4 专家意见的肯德尔协调系数（n=21）

2.4 2 轮专家咨询指标变化情况

研究小组经文献查阅及专家访谈，最终确定质量评价体系初稿包含 4 个一级指标（申报期、启动期、实施期、总结期）、20 个二级指标、63 个三级指标。第一轮专家问卷后，针对第一轮统计结果，按照常规判断标准，“团队荣誉”满分频率小于 10%，因此予以删除。有专家指出：样本库的初衷是服务科研，鼓励创新，应该鼓励年轻人多参与科学研究，不应该把“职称”作为评价指标，虽然这一条的均值、变异系数、满分频率都不在剔除范围内，但是研究小组认为，此条建议不无道理，经过专家小组评议考虑删除“职称”这项三级指标。在二级指标“协作网络”下增加三级指标“学科交叉融合”。最终删除原有 3 个三级指标，重新增加2 个三级指标，对 4 个三级指标的内容重新定义。第二轮咨询完成，专家意见达到基本一致，没有任何指标需要增减。最终形成了 4 个一级指标、20 个二级指标、62 个三级指标的样本库项目执行质量评价体系。

2.5 评价体系的指标权重及一致性检验

研究小组根据矩阵计算各级评价指标及权重（表 5）。在一级指标中，重要性排序依次是：实施期（0.4203）、总结期（0.2685）、申报期（0.1899）、启动期（0.1213）。申报期的二级指标中，重要性排序前三位依次是：研究设计（0.3399）、经费预算（0.2203）、目标成果（0.1361）、平台支撑（0.1361）。启动期的二级指标中，重要性排序的前三位依次是：合法合规（0.4227）、规范管理（0.2513）、信息系统（0.2513）。实施期的二级指标中，重要性排序的前三位依次是：质量控制（0.3281）、项目监控（0.2482）、质量保证（0.1841）。总结期的二级指标中，重要性排序的前三位依次是：数据管理（0.4203）、后续计划（0.2685）、材料归档（0.1899）。总体 Cronbach’s α 为 0.956，表明结果具有良好可信度。

表5 生物样本库项目质量管理评价体系的指标及权重

续表 5

3 讨论

3.1 项目导向的生物样本库建设模式国内外现状

近年来，世界各大医学院、医疗机构陆续建设不同类型的生物样本库以满足科学研究对高质量生物样本的迫切需求。早期英国生物样本库（UK Biobank）和泛欧洲生物样本库与生物分子资源研究平台（BBMRI）均以疾病研究项目为导向，为疾病的病因学研究提供了可靠的样本资源[17,23-24]。2020 年，国外学者通过 LimeSurvey 平台对HBM4EU（European Human Biomonitoring Initiative）和ESBB（Middle Eastern and African Society for Biopreservation and Biobanking）成员的问卷调查显示，国际上绝大多数用于临床目的生物库都位于医院、大学或研究机构。75% 的ESBB 会员单位及 24% 的 HBM4EU 会员单位采用来自多个独立项目集中存储的组织形式，其余采用单一独立存储的建设模式[17]。

与欧美相比，我国生物样本库建设起步相对较晚，但我国人口众多且地域面积辽阔，具有生物样本种类繁多的自身优势[25]。在我国的生物样本库建设领域，经过数十年的发展，已经从单病种、单科室、单项目驱动的“作坊式”小型库，向统筹各方资源标准化、规模化、共享化的“平台型”的综合性大型库发展。在 2014 年，有学者指出我国样本库建设逐步进入规范化建设的时期，样本库开始为众多科研课题提供临床样本，逐步改变我国以课题组为单位的样本收集、保藏无序化的状态[26]。2017 年，刘艳红等[27]报道了南京鼓楼医院生物样本库作为南京市多中心样本库的示范库，自 2012 年建库以来，就定位为面向全院的科研服务平台，经过几年的建设和改进，形成了一套以项目为导向的样本出入库管理流程。2019 年，郭义雄等[28]就生物样本库项目的申请、伦理审核、科学审核到项目的实施过程如何做到规范化进行了探讨，生物样本库建设是一项比较复杂的系统工程，其项目管理流程的规范化是保障生物样本库建设和使用的基础，不仅可以兼顾与之相关的各方利益，还可以为医学发展带来促进作用。

在数字化转型时代的近十年来，在组学、转化医学与精准医学研究的大背景下，国内样本库建设迎来了爆发性增长，未来必将成为临床、基础研究事业的基础配置和资源银行。不管从组织形式所分的专家库、专病库、学科群库，还是按管理机构划分的医院库、大学库、政府库、区域库乃至国家库等[1]，谈及样本库不再以存储数量为评价的主要标准。项目导向的管理模式由于其兼备了专业性、科学性、特色性、成效性、规范性等优势逐渐成为主流的管理形式之一。样本库相关科研项目管理流程的实施，对合理、合法、有序地采集和使用生物样本提供了便利，以项目为导向的样本出入库管理更针对性地满足了各项科研项目的样本需求，为更高质量的医学研究提供了帮助。

3.2 生物样本库质量评价指标的制订和应用

本研究采用了平衡计分卡法对项目导向的专病生物样本库质量评价体系进行评价。该法起源于 20 世纪 90 年代，是一种绩效评价模型。该模型涵盖了财务、客户、内部运营、学习与成长 4 个维度的综合绩效评价体系，平衡了财务指标和非财务指标、长期目标和短期目标、结果性指标与动因性指标、内部群体与外部群体等，被广泛应用在医院、公共卫生、医保、医疗服务、卫生系统等多个层面绩效评估[29-30]。一项研究认为平衡记分卡联合专家评分是更先进的评估体系，更适合医院内部进行评估[31]。

评价指标的选择与定义，遵循了项目执行周期为逻辑依据，将项目从申报、启动、实施、总结的四个主要流程节点出发，通过查阅文献及寻访专家，寻找与项目质量相关的指标，从一级指标的项目时间轴叙述，到二级指标的分模块化分类，再到三级指标定义可量化参数，最终确定三级覆盖整个项目周期的公允、客观、公正的评价指标。

本研究将实施期（0.4203）、总结期（0.2685）、申报期（0.1899）、启动期（0.1213）作为一级评价指标，并延伸出20 个相关的二级评价指标。一级指标实施期权重较高，实施期下二级指标质量控制权重较高，说明关注项目样本质量是建设项目导向的专病生物样本库的重中之重。近年来，生物样本库专家们一直在探索生物样本库项目管理规范化的策略[29]。本研究基于平衡计分卡形成的生物样本库研究项目评价指标将为生物样本库开展科学研究项目质量评价提供直接的技术支撑，并将在实际应用过程中进一步完善和拓展[31]。

3.3 本研究的不足

本研究成功构建了项目导向的专病生物样本库质量评价体系，为此类建库模式的样本库项目执行质量控制提供了量化依据。但还存在以下不足之处：首先，本评价体系中未纳入多中心合作性质的项目制样本库建设。如何将合作建库的各中心的因素汇总，仍需要进一步的研究。其次，本评价体系适用于同一单位多项目并立的管理形式，在战略性存储与项目牵引的立项制存储并行的管理模式下缺乏绝对公正性。最后，本评价体系暂未进行实证检验。下阶段课题组将本质量评价体系用于项目导向的专病生物样本库质量评价管理中，考察指标在实际操作中的可行性及稳定性，并在实际应用过程中进一步完善和更新，以利于更好地达到提升样本库项目质量的目的。质量评价指标体系会随着时代的发展而变化，对其进行修改完善是一项长期且艰巨的任务。

本体系有利于提高项目管理水平，实现资源合理配置，发挥科学导向作用。将评分结果作为项目阶段性考核及滚动支持的理论依据之一，其客观性、多角度、综合性的评价不仅有利于提高项目负责人及执行人积极性，也规范了科研项目管理形式，对促进生命科学领域良性发展起到了积极的推动作用。

志谢本研究得到全国众多生物样本库专家的指导和支持，在此一并感谢。