基于专利的CRISPR/Cas 技术全球发展态势和竞争力分析

刘伟，王磊，张宏

随着 CRISPR/Cas 基因编辑技术在全球实验室中的使用，其廉价、便捷、通用性强的特点得到了学术界和产业界的广泛关注，成为继锌指核酸酶（ZFN）和转录激活因子样效应物核酸酶（TALEN）后的第三代基因编辑技术，并引发了持续至今的研究热潮。本文主要对 CRISPR/Cas9 技术专利进行分析，从专利的申请数量、技术生命周期、市场布局和创新能力、重点技术竞争力、申请机构竞争力、核心专利、研究主题、中美专利对抗等多个维度分析 CRISPR/Cas技术的国际发展态势和竞争力，为相关研究提供借鉴和参考。

1 CRISPR/Cas9 发展概述

成簇的规律间隔的短回文重复序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR）发现于1987 年，是一种细菌和古细菌用于对抗入侵病毒和外源RNA 的天然免疫系统[1]。2012 年，加州大学伯克利分校的Jennifer Doudna 和维也纳大学的 Emmanuelle Charpentier在Science杂志上首次揭示了 CRISPR/Cas9 系统用于基因编辑的巨大潜力，证实了 CRISPR/Cas9 系统中tracrRNA 与成熟的 crRNA 可通过碱基互补配对形成双链RNA，引导 Cas9 到达目标 DNA 进行定点剪切的作用机制，并通过改造后的 CRISPR/Cas9 系统完成了 DNA 的精确切割，为之后该技术在动植物细胞和人体细胞上的应用奠定了基础[2]。2013 年，博德研究所的张锋在Science杂志发文，将 CRISPR/Cas9 技术用于人类细胞，首次实现了该技术在哺乳动物细胞中的基因编辑，极大地提升了该技术的适用范围[3]。2020 年，美国哈佛医学院科学家开发出新型CRISPR/Cas 酶 SpG 和 SpRY，提高编辑分辨率，几乎可编辑基因组任何序列[4]。美国麻省总医院科学家开发出一种基于 CRISPR/Cas9 的双碱基编辑器“SPACE”，极大地丰富了碱基编辑工具，为遗传病治疗、作物育种带来新发展[5]。美国约翰斯·霍普金斯大学的研究人员开发出一种通过光诱导控制 CRISPR/Cas9 基因编辑技术“vfCRISPR”，可在亚微米空间尺度及秒时间尺度上精确控制基因编辑[6]。美国加利福尼亚大学伯克利分校科学家发现了一种超紧凑型基因编辑新工具“CRISPR-CasΦ”，展示出更广泛靶标识别基因序列的能力[7]。2021 年，加拿大麦吉尔大学的研究人员利用 CRISPR/dCas9 靶向阻断 DNA 甲基转移酶，可揭示特定启动子上 DNA 去甲基化的功能作用[8]。科学家还探讨了基于 CRISPR/Cas9 的基因编辑技术在癌症基础研究、诊断和治疗中的应用[9]。美国俄勒冈大学、弗吉尼亚大学、犹他大学、马萨诸塞大学医学院和约翰斯·霍普金斯大学的研究人员利用 CRISPR/Cas9 进行起始密码子中断有望治疗富克斯角膜营养不良[10]。

CRISPR/Cas 基因编辑技术在基础研究、医药、农业、工业等领域表现出极大的应用潜力，拥有其核心专利意味着巨大的商业价值[11]。专利作为新技术知识产权最重要的保护手段，对于快速发展的 CRISPR/Cas 基因编辑技术尤为重要，也是 CRISPR/Cas 基因编辑技术研究的重要信息源[12]。

2 数据来源和研究方法

本研究以 CRISPR/Cas 相关技术专利为数据来源，对该领域专利进行国内外分析。选取 Incopat 专利数据库进行专利分析，该数据库收录了全球 120 个国家，超 13 亿件专利数据，信息内容准确可靠，数据质量高，并支持中英文检索、可进行同族专利合并处理、提供权利要求数与同族数等可用于评估专利质量的指标等优点。在专利题名、摘要和权利说明中检索，确定的检索策略为 TIABC=("clustered regularly interspaced short palindromic repeats") OR TIABC=("clustered regularly interspaced short palindromic repeat") OR TIABC=("CRISPR") OR TIABC=("CRISPR/cas")OR TIABC=("CRISPR/cas9")，共检索到相关专利 21801条，通过数据清洗、去噪，简单合并同族后是 11600 个专利家族，以此作为专利分析的数据源，从专利发展趋势、重点技术布局、重点核心专利、主要申请机构、主要申请机构技术领域和优势领域以及中美专利沙盘对抗等多个方面进行 CRISPR/Cas9 相关专利态势分析。

3 结果分析

3.1 全球申请趋势分析

通过专利申请趋势分析可以了解专利技术在不同国家或地区的起源和发展情况，对比各个时期内不同国家和地区的技术活跃度，以便分析专利在全球布局情况，预测未来的发展趋势，为制订全球的市场竞争或风险防御战略提供参考。全球 CRISPR/Cas 技术领域相关专利申请和公开趋势都呈快速上升趋势。2005 -2011 年 CRISPR/Cas 技术处于研发早期，在此期间该领域专利申请较少，年均申请专利数量在 10 项以内；2012 年以后，该领域专利申请和公开数量呈快速上升趋势，科学家首次证实了 CRISPR/Cas 技术对于基因编辑具有巨大的应用价值。2013 年，张锋又将该技术应用到哺乳动物细胞中的基因编辑，扩大了该技术的应用范围，成为继 ZFN、TALEN 技术之后基因编辑第三大技术。随着该技术的不断突破，该技术的作用机制和方法引起了科学界的研究热潮。特别是在 2019 年专利申请量达到峰值，为 2168 项，2021 年公开专利达到最高值，为 2811 项（图 1）。

图1 CRISPR/Cas 相关专利申请趋势

3.2 技术生命周期分析

通过分析 CRISPR/Cas 相关专利技术所处的发展阶段，可以推测未来该技术发展方向。技术生命周期图主要通过某年该技术专利数量和专利申请人数量来体现，专利申请人数反映了参与某领域机构的数量，专利申请量反映了该领域的科技产出情况，数量越多该领域的科技活动越频繁，通过观察两者之间的关系，可以初步判断某技术领域的技术成熟度。一般来说，技术专利生命周期包括技术萌芽期、发展期、成熟期、衰退期和复苏期 5 个阶段。CRISPR/Cas 相关技术专利生命周期图如图 2 所示。2005 -2011 年为该技术的萌芽期，在该阶段 CRISPR/Cas 技术缓慢发展。2012年后 CRISPR/Cas 技术进入快速发展期，由于载体构建简便、研发周期短、成本较低等优势，分别于 2012 年、2013年和2015 年三度入选Science杂志评选的“世界十大科学进展”，研究成果显著，该领域专利申请呈爆炸式增长，使 CRISPR/Cas 技术的应用风靡全球。目前，CRISPR/Cas系统已被证明在人类细胞，斑马鱼、鼠、兔、猴、羊等多种动物细胞中[13]，以及大豆、水稻、玉米、小麦、棉花、番茄等多种植物细胞中能够有效实现基因编辑[14]，在多种疾病的基因治疗、动物模型构建、靶向药物筛选、作物和家畜遗传改良等领域具有很好的应用前景[15]。CRISPR/Cas 系统已证实能在大型动物体内实现大规模基因编辑[16]，并且中国、美国、日本均已批准基于 CRISPR/Cas 系统的临床试验，为人类攻克严重疾病带来了希望。

图2 CRISPR/Cas 相关技术生命周期图

3.3 市场布局分析

通过分析 CRISPR/Cas 相关技术各个国家或地区的专利数量分布情况，可以了解该技术在不同国家技术创新的活跃情况和市场布局情况，从而发现主要的技术创新来源国和重要的目标市场。专利申请和维护需要一定的费用，特别是国际专利维护费用较高，一般认为某个国家某个市场环境或市场潜力较好时，专利申请人会在这个国家进行专利申请，即申请国际专利。

从 CRISPR/Cas 相关技术专利公开国情况可以看出，该领域市场主要集中在中国和美国，相关专利公开达到3000 多项，远远超过其他国家。其次为印度、日本、韩国、俄罗斯、加拿大、英国、澳大利亚、德国（表 1）。可见，全球 CRISPR/Cas 相关技术在中国、美国市场布局较多，竞争也最为激烈。

表1 CRISPR/Cas 相关技术专利公开国情况

通过了解来自不同国家的申请人在各个国家申请专利数量，可以了解 CRISPR/Cas 相关技术创新主体在不同国家的布局情况。从中国申请保护的各个国家 CRISPR/Cas相关技术专利数量，可以了解各国创新主体在中国的市场布局情况、保护策略及技术实力（图 3）。从图中可以看出，在中国专利申请国别分布中，中国本土专利最多，大部分为中国申请人申请专利，其他国家在中国的市场布局情况，美国在中国申请专利最多，高达 600 多项，可见美国很注重中国的 CRISPR/Cas 市场，其他在中国布局 CRISPR/Cas技术专利的国家还有瑞士、英国、德国、日本、韩国、法国等。

图3 各个国家 CRISPR/Cas 技术专利布局情况

3.4 创新能力分析

专利申请人国别和专利价值度可以反映出某个国家在CRISPR/Cas 领域的技术创新能力。在专利申请数量方面，从 CRISPR/Cas 技术主要专利来源国（表 2）可以看出，美国在该领域申请专利最多，达到 5000 多项，说明美国在CRISPR/Cas 技术领域创新能力最强。其次是中国，专利申请量将近 4000 项，中国在该领域创新能力也较强。美国和中国在该领域申请专利量远远高于其他国家，其他国家在该领域申请专利量在 200 项左右，分别为日本、韩国、瑞士、英国、德国、法国、以色列、加拿大等。可见，美国和中国是 CRISPR/Cas 相关技术主要创新来源国。

表2 CRISPR/Cas 相关技术专利主要来源国

专利价值度和专利先进性是专利质量综合评价指标。专利价值度主要依赖于数据库自主研发的专利价值模型实现，该专利价值模型融合了专利分析最常见和重要的技术指标，如技术稳定性、技术先进性、保护范围层面、技术转让、许可等 20 多个技术指标，并通过设定指标权重、计算顺序等参数，对每项专利进行专利价值度评价。专利价值度分值为1～10 分，分值越高代表价值度越高。在 CRISPR/Cas 领域，美国 10 分价值度专利最多，达到 3817 项，说明在该领域美国创新研发实力最强，我国 10 分价值度专利较少为280 项，8～9 分专利价值度较多。其他国家专利价值度都较低，可见在 CRISPR/Cas 相关技术专利质量方面美国和中国引领全球 CRISPR/Cas 技术发展（图 4）。

图4 各个国家 CRISPR/Cas 相关技术专利价值度比较

专利先进性指的是一项专利技术与其申请日前本领域的其他专利相比是否处于领先地位。主要从专利涉及的技术领域、要解决的技术问题、技术手段和技术效果等方面进行综合衡量和评价。技术先进性虽然难以量化，但却是高质量专利的一个重要指标，追求高质量专利和追求创新相辅相成，技术先进性越高说明创新能力越强。专利先进性分值是 1～10 分，分值越高代表价值度越高。CRISPR/Cas 技术领域，美国 10 分先进性专利最多，达到 4003 项，说明在该领域美国创新研发实力最强，我国 10 分先进性专利较少，4～5 分先进性专利较多。其他国家专利先进性都较低（图 5）。

图5 各个国家 CRISPR/Cas 相关专利技术先进性比较

3.5 重点技术竞争力分析

对 CRISPR/Cas 相关技术专利的国际专利分类号（IPC）进行技术分类统计分析，可以更深入了解该领域专利的研发重点，主要选取专利技术所在的 IPC 分类号大组进行分析。

3.5.1 技术 IPC 构成 通过该分析可以了解分析对象覆盖的技术类别，以及各技术分支的创新热度。CRISPR/Cas相关专利主要分布在 C12N15（突变或遗传工程；遗传工程涉及的 DNA 或 RNA）、C12N9（酶，如连接酶；酶原；制备、活化、抑制、分离或纯化酶的方法）、C12Q1（包含酶、核酸或微生物的测定或检验方法）、C12N5（人类、动物或植物细胞，如细胞系；组织）、C07K14（具有多于20 个氨基酸的肽；促胃液素；生长激素释放抑制因子）等技术领域（表 3）。综上，本领域的研究主要聚焦在遗传工程、酶、核酸或微生物的测定或检验方法、基因治疗等研究方向。

表3 CRISPR/Cas 相关技术专利 IPC 专利分类情况

3.5.2 技术 IPC 申请趋势 分析 CRISPR/Cas 技术各阶段的 IPC 技术分布情况，可以了解特定时期的重要技术分布，有助于挖掘近期的 CRISPR/Cas 技术发展方向和未来的发展动向，可以对研发重点和研发路线进行适应性的调整。在分析 CRISPR/Cas 相关专利申请的重点领域之后，对 2005 -2021 年 CRISPR/Cas 技术 IPC 分类的逐年专利申请量进行了统计分析（图 6）。研究发现 C12N15（突变或遗传工程；遗传工程涉及的 DNA 或 RNA）技术方向在 2014 年开始申请专利较多，在 2018 年、2019 年达到高潮，该方向为 CRISPR/Cas 相关专利申请的主要研发重点，相关专利申请量达到 8000 多项。其他方向专利申请量增加较快的还有 C12N9（酶，如连接酶；酶原；制备、活化、抑制、分离或纯化酶的方法）。

图6 CRISPR/Cas 相关技术专利各 IPC 领域专利申请趋势

3.5.3 各个国家技术研发重点 通过分析各个国家CRISPR/Cas 相关技术专利 IPC 研发重点，可以了解和判断该国的 CRISPR/Cas 技术研发重点和技术布局，反映出该国的技术优势方向。从图 7 可以看出，美国CRISPR/Cas 技术主要研发优势方向为 C12N15（突变或遗传工程；遗传工程涉及的 DNA 或 RNA），在该方面研发专利达到 8000 多项，中国优势领域也是该方向，申请相关专利 4000 多项；美国在 C12N9（酶，如连接酶；酶原；制备、活化、抑制、分离或纯化酶的方法）方向也占有优势，申请相关专利达到 4000 多项，中国在该方向不太占优势，申请相关专利 900 多项。

图7 CRISPR/Cas 相关技术专利各个国家 IPC 研发重点

3.6 申请机构竞争力分析

对全球 CRISPR/Cas 相关技术专利机构申请量的统计分析（Top10），可以反映在该领域各机构的技术竞争力及活跃程度，还可以反映出该技术领域的技术集中程度。

3.6.1 申请机构竞争情况 按照所属第一申请人的专利数量统计的申请人排名前 10 位情况，分析可以发现创新成果积累较多的专利申请人，并据此进一步分析该领域机构的竞争实力。从申请机构类型来看，CRISPR/Cas 相关技术重要研发力量集中在知名的科研院所和大学。在全球排名前 10 位的机构中有 8 家为美国机构，2 家为中国机构（表 4）。其中博德研究所研发 479 项相关专利。该研究所是全球 CRISPR/Cas 技术研发实力最强的机构。其主要创始人张锋又创办了埃迪塔斯医药公司（Editas Medicine），首次实现 CRISPR/Cas 基因编辑技术在哺乳动物细胞中的应用[17]。中国有 2 家机构进入全球前十位，分别为华中农业大学和浙江大学，申请专利分别为 101 和 84 项。

表4 CRISPR/Cas 相关技术专利优势机构排名（Top10）

3.6.2 第一申请机构 IPC 研发重点 从第一申请机构IPC 分类情况可以看出机构研发重点，博德研究所IPC 研发重点主要为 C12N15（突变或遗传工程；遗传工程涉及的DNA 或 RNA）和 C12N9（酶，如连接酶；酶原；制备、活化、抑制、分离或纯化酶的方法）；加利福尼亚大学CRISPR/Cas 技术优势方向为 C12N15（突变或遗传工程；遗传工程涉及的 DNA 或 RNA）和 C12N9（酶，如连接酶；酶原；制备、活化、抑制、分离或纯化酶的方法）、C12N5（人类、动物或植物细胞，如细胞系；组织）等。中国两个机构华中农业大学和浙江大学优势方向均包括 C12N15（突变或遗传工程；遗传工程涉及的 DNA 或 RNA），华中农业大学在 A01H5（特征在于其植物部分的被子植物，即有花植物；特征在于除其植物学分类之外的特征的被子植物）和 A01H6（特征在于其植物学分类的被子植物，即有花植物）方向也具有一定优势（图 8）。

图8 CRISPR/Cas 相关专利第一申请机构 IPC 技术分类

3.6.3 第一申请机构专利价值度 在 CRISPR/Cas 技术相关专利中美国的博德研究所、总医院公司、埃迪塔斯医药公司、再生元制药公司专利价值度 10 分的专利较多，我国的华中农业大学和浙江大学专利价值度较低，可见我国机构专利申请数量较多，但专利价值度还有待提高（图 9）。

图9 CRISPR/Cas 相关专利第一申请机构专利价值度

3.6.4 发明人排名 通过对专利第一发明人进行分析，可以确定分析 CRISPR/Cas 相关领域专利主要发明人，帮助进一步理清该技术或申请人的核心技术人才，可以进一步挖掘该领域的人才竞争情况。表 5 展示的是第一发明人情况，排名第一的是华裔科学家张锋，在 CRISPR/Cas 领域共申请相关专利 315 项，遥遥领先于其他科学家。在全球CRISPR/Cas 技术第一发明人排名前十中，6 位科学家来自美国，1 位科学家来自英国。3 位科学家来自中国，分别是深圳市百康科技有限公司的毛吉炎、南京启真基因工程有限公司的牛冬、北京鼎成肽源生物技术有限公司的焦顺昌（表 5）。

表5 CRISPR/Cas 相关专利第一发明人（Top 10）

3.7 核心专利分析

根据专利引证情况，筛选出 CRISPR 相关技术领域主要核心专利。从 CRISPR 相关技术专利被引次数排名（表 6），可以看出前 5 位高引证的专利均来自美国，其中被引次数最高的专利来自博德研究所和麻省理工学院的张锋研究团队，被引次数为 1001 次，合享价值度为 10，该专利主要提供了用于改变靶基因序列和相关基因产物的表达的系统、方法和组合物，提供了载体和载体系统，其中一些编码 CRISPR 复合物的一个或多个分量，以及用于设计和使用这种载体的方法，还提供了指导在真核细胞中形成CRISPR/Cas 复合物的方法和利用 CRISPR/Cas 系统的方法。被引用频次最高的 5 项 CRISPR/Cas 相关专利中，3 项专利的发明人都为张锋，研究主题为可诱导的 DNA结合蛋白和基因组干扰工具及其应用，用于序列操作CRISPR/Cas 组件系统、方法和组合物等。

表6 CRISPR/Cas 相关技术专利被引次数排名（Top5）

3.8 研究主题分析

对全球 CRISPR/Cas 相关技术研究热点主题进行聚类分析（图 10），国内外学者研究主要集中于 T 细胞、免疫细胞，基因工程菌、大肠杆菌，基因敲除、大片段敲除和调控基因表达基因检测，动植物的基因敲除、外源基因插入、基因靶向修复编辑等[18]。CRISPR/Cas 的重点发展领域为基础科学、农业、医药和其他。其中基础科学应用领域主要是指 CRISPR/Cas 技术机制的研究与系统优化等基础共性技术方面；农业应用领域主要包括抗病、抗旱等抗逆性状改良和营养品质改良农作物，抗病、品质改良家畜禽等方面；医药应用领域主要指遗传病治疗、新药开发等医学或药物研发方面；其他应用领域主要指食品、工业等产业领域。目前CRISPR/Cas 的研究主要集中在基础科学的研究上，说明CRISPR/Cas 技术正处于新技术的研发起始阶段，围绕编辑系统的改良、新的编辑蛋白的不断挖掘开展研究；医药和农业领域是目前比较集中的产业应用领域，体现了医药和农业两大领域目前仍是一些新生物技术重点关注和攻关的领域。

图10 CRISPR/Cas 相关专利研究主题聚类

3.9 中美专利对抗分析

从全球 CRISPR/Cas 相关技术专利进行分析发现，中国和美国是专利研发和申请主要国家，因此综合考虑专利数量、专利价值度、技术影响力、权利范围、运用经验值等因素，对中美专利进行综合对比分析（图 11）。专利数量指的是对应数据样本中的专利数，专利价值度评估平均合享价值度，技术影响力参考引证信息，权利范围参考权利要求的数量，运用经验值根据许可、转让、质押等法律事件评估。

图11 CRISPR/Cas 相关专利沙盘对抗分析图

红方代表中国专利，蓝方代表美国专利，从图 11 中可以看出，美国在 CRISPR/Cas 相关技术专利综合得分为8.58，中国得分为 3.68。具体来看，在专利价值度方面中方得分为 7.17，美方得分为 7.26；在技术影响力方面，中方得分为 3.21，美方得分为 8.91；在权利范围方面，中方得分为 1.57，美方得分为 9.24；在运用经验值方面，中方得分为 1.18，美方得分为 9.11。可见，中国专利在技术影响力、权利范围和运用经验值方面还有较大差距。

美国在 CRISPR/Cas 基因编辑工具及细胞应用领域有着较多的基础专利，在产业化领域的研究中，疾病治疗是美国最关心的领域，美国在多核苷酸、融合蛋白、核酸检测、试剂盒、T 细胞、免疫细胞、病毒检测、基因编辑系统等方向占有优势；我国的 CRISPR/Cas 基因编辑专利在作物育种与动物育种中的应用方向具有明显优势，在 CRISPR/Cas工具的优化、基因工程菌、大肠杆菌、核酸酶和载体的改造与模式动物的构建等研究方向具有一定优势。

4 结语

通过对全球 CRISPR/Cas 相关技术专利进行分析，该领域专利申请量呈不断上升趋势，特别是 2012 年后随着相关技术方向的不断突破，专利申请量出现突增现象。从市场布局上来看，全球 CRISPR/Cas 相关技术在中国公开专利最多，其次是美国，中国和美国是该技术的重要竞争市场。从创新能力方面来看，美国在该领域申请专利最多，其次是中国，美国和中国是 CRISPR/Cas 相关技术主要创新国；从研发机构来看，美国机构研发实力最强，前十位排名中八个机构为美国机构，其中包括著名的博德研究所、加利福尼亚大学、麻省理工学院、埃迪塔斯医药公司等机构，我国的华中农业大学和浙江大学也位列其中。从CRISPR/Cas 技术研究核心专利来看，被引频次最高的 5 项专利都来自美国，其中 3 项高被引专利来自华裔科学家张锋。美国非常注重该领域专利的全球技术布局，在中国、英国、韩国、瑞士、日本、德国、法国、以色列、加拿大等国都有相关专利布局，在我国布局相关专利近 700 项，是国外在中国布局该技术领域专利最多的国家。而我国在国外布局的相关专利较少，多为本土专利，且主要研发机构为大学。综上，美国和中国是 CRISPR/Cas 技术专利主要竞争市场，美国注重在全球多个国家进行 CRISPR/Cas 相关技术专利市场布局，特别是在中国专利布局最多，市场活跃度和创新能力都领先全球。我国在该领域专利申请总量高于美国，但在专利技术先进性、技术影响力、运用经验值质量、专利的成果转化、应用推广等方面有待进一步提高。