TIMI 危险评分对ST 段抬高型冠状动脉非阻塞性心肌梗死患者远期预后的预测价值

黄思壮，高斯德，林徐泽，俞梦越

随着冠状动脉（冠脉）造影及多种冠脉生理学评估方式、腔内影像学的应用，冠脉非阻塞性心肌梗死（MINOCA）在临床上已不少见。作为一种异质性疾病，MINOCA 包含多种病因，预后差异较大，临床管理及预后评估均缺乏相关证据；国内外研究均指出MINOCA 患者中，非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者比例稍高（66%）[1]，有研究证实GRACE 危险评分在非ST 段抬高型MINOCA 患者近期、远期预后评估中均有潜在价值[2]；而ST 段抬高型MINOCA患者的临床特点及预后评估文献报道不多。

TIMI危险评分是目前常用的急性心肌梗死患者危险分层的评分体系，由以下8 个项目构成，包括：（1）年龄是否处于65～74 岁或≥75 岁；（2）收缩压是否<100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（3）心率是否>100 次/min；（4）是否有糖尿病、高血压、心绞痛病史；（5）Killip 分级≥2 级；（6）体重是否<67 kg；（7）心电图是否存在前壁心肌梗死或左束支阻滞表现；（8）距离就诊时间是否>4 h。研究表明TIMI 危险评分对急性冠脉综合征（ACS）患者主要不良心血管事件（MACE）的发生具有较高的预测价值[3]；而TIMI 危险评分是否同时适用于ST 段抬高型MINOCA 患者仍缺乏证据，本研究旨在探究TIMI危险评分是否适用于预测ST 段抬高型MINOCA 患者远期预后。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性入选 2015 年1 月至2019 年12月在中国医学科学院阜外医院诊断为急性心肌梗死并行冠脉造影检查的患者共23 460 例；排除标准:（1）存在冠脉阻塞性心肌梗死；（2）既往血运重建 ；（3）ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）溶栓治疗后，因溶栓可导致冠脉原有病变形态改变；（4）可用非冠脉相关原因解释的肌钙蛋白升高的疾病（例如急性心力衰竭、心肌炎、肺栓塞、大动脉炎）；（5）缺乏详细的基线数据；（6）失访。最终纳入符合诊断标准的MINOCA 患者1 179 例，其中STEMI 患者461 例；MINOCA 诊断标准符合2019 年美国心脏协会（AHA）发布的定义：（1）符合第4 次全球心肌梗死定义[4]；（2）影像学证实为非阻塞性冠脉疾病；（3）排除其他可解释临床表现的疾病（包括但不限于：肺栓塞、心肌炎、脓毒血症等），同时患者心电图诊断符合急性STEMI：即相邻肢体导联ST 段抬高1 mm 或胸导联ST 段抬高2 mm。

1.2 资料采集

采集患者的临床资料，包括年龄、现病史、既往史、个人史、家族史、辅助检查、冠脉造影结果、治疗和再次住院情况。高血压的诊断依据中国高血压防治指南（2005 年修订版）中的诊断标准[5]。糖尿病的诊断参照世界卫生组织1999 年糖尿病诊断标准[6]。冠脉造影采用多体位投照，左前降支、左回旋支、右冠脉及其分支或者左主干狭窄≥50%为阻塞性病变。收集461 例ST 段抬高型MINOCA 患者资料并计算患者TIMI 危险评分，根据评分结果分为低危组（TIMI 危险评分≤3 分，n=157）与中高危组（TIMI 危险评分＞3 分，n=304）。本研究符合医学伦理要求，已通过中国医学科学院阜外医院伦理委员会审批。

1.3 随访

所有患者的随访以行冠脉造影当天为起点,由心内科随访团队在术后定期电话随访患者。远期终点事件为随访时间内出现MACE（包括全因死亡、心原性死亡、非致死性心肌梗死和再次血运重建、因心血管疾病再入院的复合终点）。其中，心原性死亡为心肌梗死、心力衰竭、恶性心律失常等心脏原因引起的死亡。非致死性心肌梗死为再次出现的心肌酶升高,伴胸部不适及心电图的动态演变,且患者未因此而死亡[7]。血运重建指对病变血管的再次干预,包括经皮冠脉介入治疗（PCI）和冠脉旁路移植术（CABG）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件进行统计学分析。正态分布的计量资料用均数±标准差表示,组间比较采用独立样本t检验；偏态分布的计量资料用中位数（P25，P75）表示,组间比较采用Mann-Whitney U 检验。计数资料用百分比表示,组间比较采用Pearson卡方检验或Fisher 精确概率法。采用Kaplan-Meier法绘制两组患者累积MACE 发生率的曲线,采用log-rank 检验比较曲线之间的差异。采用Cox 回归分析评估MINOCA 患者TIMI 危险评分与远期发生MACE 的关系，计算HR 及95%CI。采用多因素Cox 回归模型校正混杂因素对结果的干扰,纳入协变量包括陈旧性心肌梗死、高血压、糖尿病、高脂血症、左心室射血分数（LVEF）、N 末端B 型利钠肽原（NT-proBNP）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、空腹血糖，计算校正后的HR。采用双侧检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

本研究连续入选23 460 例急性心肌梗死患者，其中1 179 例（5.0%）患者符合MINOCA 诊断标准，461 例为ST 段抬高型MINOCA 患者。根据TIMI 危险评分结果，157 例（34.1%）患者被纳入低危组，304 例（65.9%）患者被纳入中高危组。

两组患者基线资料比较（表1）：461 例患者中，女性79 例（17.1%）；低危组女性患者比例、年龄、Killip 分级≥2 级比例、空腹血糖、NT-proBNP 均低于中高危组；体重指数、LVEF、HDL-C 均高于中高危组，差异均有统计学意义（P均＜0.05）；既往高血压、糖尿病、高脂血症、陈旧性心肌梗死病史、总胆固醇、甘油三酯、高敏C 反应蛋白、肌钙蛋白I 峰值等指标两组间差异无统计学意义（P均>0.05）。

表1 两组患者基线资料比较（）

表1 两组患者基线资料比较（）

注:LVEF:左心室射血分数；TG:甘油三酯；TC:总胆固醇；LDL-C:低密度脂蛋白胆固醇；HDL-C:高密度脂蛋白胆固醇；hs-CRP:高敏 C 反应蛋白；NT-proBNP:N 末端B 型利钠肽原；TnI: 肌钙蛋白I；ACEI/ARB: 血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂。*:以中位数（P25,P75）表示

两组患者心肌梗死部位及血管病变特点（表2）：中高危组患者主要以前壁心肌梗死为主，低危组患者以下壁心肌梗死为主，差异均有统计学意义（P均＜0.001），此分布与TIMI 危险评分组成项目相关；侧壁梗死在两组之间差异无统计学意义（P=0.423）。在病变特点方面，两组均以斑块病变为主，其次为冠脉造影正常，各种病变特点在两组中差异无统计学意义（P均>0.05）。

表2 两组患者心肌梗死部位及血管病变特点[例(%)]

TIMI 危险评分对两组患者远期预后预测价值（表3）：对461 例患者进行随访，中位随访时间为41.7（34.9，48.2）个月，低危组MACE 发生率明显低于中高危组（8.9% vs.18.1%，P=0.004），中高危组心原性死亡率高于低危组（3.0% vs.1.3%，P=0.028），差异均有统计学意义。两组间非致死性心肌梗死、再次血运重建及因心血管疾病再住院发生率差异无统计学意义（P均>0.05）。

表3 两组患者随访期间MACE 发生情况[例(%)]

Cox 回归分析结果：低危组MACE 发生率相较中高危组的校正前HR为0.441（95% CI：0.245～0.793,P=0.006）。在校正陈旧性心肌梗死、高血压、糖尿病、高脂血症、LVEF、NT-proBNP、HDL-C、空腹血糖等因素后，低危组患者与中高危组相比，校正后HR 为0.468（95% CI：0.258～0.849，P=0.013）。

两组患者中位随访时间41.7（34.9，48.2）个月，Kaplan-Meier 曲线（图1）显示，低危组生存率高于中高危组，差异有统计学意义（log-rankP=0.005）。

图1 两组患者Kaplan-Meier 生存曲线

TIMI 危险评分对两组患者远期预后预测能力（图2）：两组患者中位随访时间41.7（34.9，48.2）个月，ROC 曲线TIMI 危险评分预测MACE 的 AUC 为0.679（95% CI：0.611～0.747，P<0.05），截断点为4.5 分，灵敏度为50.7%，特异度为78.1%，最大约登指数为0.288。

图2 TIMI 危险评分预测患者远期预后的ROC 曲线

3 讨论

MINOCA 是一种具有多种潜在机制的独特临床疾病，其异质性尤为突出，目前已明确的病因包括心外膜血管病因（冠脉斑块破裂、血栓形成、冠脉痉挛和冠脉自发夹层）、微血管病因（冠脉微血管功能障碍、微循环痉挛、微循环栓塞等）以及各种原因导致的心肌供氧、需氧不匹配[8]。一些非缺血性疾病，如心肌炎，也可能模拟MINOCA 的表现。基于此，我们建立了一个样本量相对较大的MINOCA队列。在我们的研究队列中，MINOCA 的患病率为5.1%，接近所有入选急性心肌梗死患者中的6%；且在MINOCA 患者中约有三分之一表现为STEMI。

MINOCA 由于其异质性，预后相较冠脉阻塞性心肌梗死一直未有定论，但相较无冠脉疾病人群，MINOCA 患者发生MACE 风险显著升高。Williams 等[9]研究显示，MINOCA 患者发生MACE 的风险比无冠脉疾病患者高4.64 倍（HR=4.64，95%CI：3.54～6.10，P<0.0001）；近年来大部分临床研究均提示MINOCA患者相比阻塞性心肌梗死患者预后稍好[11]，MACE 事件发生率低[10-12]，但也有少数研究结果显示MINOCA的预后比冠脉阻塞性心肌梗死更差[13]。日本一项纳入13 022 例MINOCA 患者的大型回顾性临床研究结果显示，MINOCA 患者院内死亡率、30 d 全因死亡率均高于冠脉阻塞性心肌梗死患者。整体分析，MINOCA 绝非良性进程[14]，所以能否准确有效评估MINOCA 患者预后显得尤为重要。目前还没有预测MINOCA 预后的评分，且尚不清楚已有的心肌梗死患者的风险分层工具（如GRACE 危险评分、TIMI 危险评分）是否也适用于MINOCA 患者。相较GRACE 危险评分，TIMI 危险评分方法计算更简单，应用广泛，评分项目也属于院内易于获取的数据，可入院后快速完成，适用于STEMI 等极高危心血管疾病[15-16]，且TIMI 危险评分对ACS 患者可较好预测近期、远期死亡率、MACE 发生率[15]。然而，TIMI 风险评分是否适合MINOCA 患者尚不确定。

本研究的目的是研究TIMI 危险评分是否能够预测患有ST 段抬高型MINOCA 患者远期MACE 发生率。本研究发现：根据TIMI 危险评分分组，中高危组的总MACE 发生率显著高于低危组。提示TIMI危险评分对ST 段抬高型MINOCA 患者有远期预后价值。

在既往使用TIMI 危险评分评估ACS 患者预后的研究中，通常根据TIMI 危险评分分为低危、中危、高危组，但本研究中，高危组患者共32 例，故将其与中危组合并分析，共分为低危组及中高危组。数据显示，尽管非致死性心肌梗死、再次血运重建的发生率差异无统计学意义，但中高危组的心原性死亡率显著高于低危组。中高危组患者总MACE 发生率显著高于低危组，差异具有统计学意义，说明TIMI 危险评分在ST 段抬高型MINOCA 患者预后评估中具有临床价值。此外，与中高危组相比，低危组患者MACE 的未校正HR 为0.441。同样，在调整相关心血管疾病危险因素及基线有差异的因素后，我们发现校正后的HR 在低危组中仍为0.468。这一结果表明，低危组可能与较低的MACE 风险独立相关，结合ROC 曲线可知TIMI 危险评分对MACE 事件发生率具有一定的预测能力，表明TIMI 危险评分具有对ST 段抬高型MINOCA 患者及其远期MACE发生风险进行分层的临床能力，一定程度上可用于ST 段抬高型MINOCA 患者的危险分层和预后预测。但ROC AUC为0.679，仍不够满意，可能的原因如下：首先，TIMI 危险评分是基于溶栓治疗数据库研究的评分，心肌梗死、脑卒中和心力衰竭的一些潜在危险因素（如吸烟、糖尿病和高血压）没有纳入TIMI危险评分，加上TIMI 危险评分整体计算形式简易，组间差异在评分数值上差异不如GRACE 危险评分等明显。此外，样本量小，随访时间短也可能是导致部分差异不显著的原因。

本研究尚存在一定的局限性。首先,本研究仅纳入了单中心近5 年的ST 段抬高型MINOCA 患者,样本量受限,研究入组患者未出现短期（30 d 内）MACE 或全因死亡病例，研究结论仍需要多中心、大规模的数据加以论证。其次,由于STEMI 本身作为极高危心血管急症的一种，首次医疗接触往往更及时，且多为急诊冠脉造影，术者诊断MINOCA 更为谨慎，判断血管狭窄程度可能相较实际情况更严重；基于此，未来我们的研究将围绕扩大样本量展开，并联合TIMI 危险评分及其余心血管危险因素构建更适合国人心血管风险评估的新模型，针对MINOCA 特殊机制纳入评估项目，例如冠脉微循环功能等[17]，进一步提高对ST 段抬高型MINOCA 的远期预后预测价值。

利益冲突：所有作者均声明不存在利益冲突