分子分型在子宫内膜癌保留生育功能治疗中的研究进展*

宗丽菊，向 阳，黄卫红

(1.复旦大学附属中山医院妇产科，上海 200032;2.中国医学科学院北京协和医院妇科肿瘤中心，北京 100730)

子宫内膜癌是最常见的妇科肿瘤之一，近年来其发病率增高并且呈上升趋势。中国每年子宫内膜癌的新发病例约8万例，约1/4的患者发生在绝经前。随着我国女性生育年龄的推迟及二胎政策的开放，越来越多的患者在确诊子宫内膜癌时有保留生育功能的需求。子宫内膜癌的分子分型最早于2013年提出，2020年以来先后被写入第5版《WHO女性生殖系统病理分类》、欧洲妇科肿瘤学会-欧洲放射肿瘤学会-欧洲病理学会(ESGO-ESTRO-ESP)及美国国立综合癌症网络NCCN指南中[1-3]。2021年中国也发布了《子宫内膜癌分子检测中国专家共识(2021年版)》[4]。随着子宫内膜癌分子分型的应用，其在保留生育功能中的作用也逐渐受到越来越多的关注。分子分型能否用于保留生育适应证的筛选、预测治疗的疗效及治疗后的复发，这些问题都是临床医师及病理医生关注的问题。本文对分子分型在子宫内膜癌患者保留生育功能中的研究进展进行综述，并对相关问题进行探讨。

1 子宫内膜癌保留生育功能的治疗

目前公认的保留生育功能患者必须同时符合以下条件：(1)病理学专家核实的子宫内膜样癌(endometrioid endometrial cancer，EEC)，高分化(G1)；(2)影像评估肿瘤局限于子宫内膜，无肌层浸润，无可疑病灶转移；(3)无药物治疗禁忌；(4)无妊娠禁忌；(5)患者有强烈的保留生育功能需求，并对标准治疗方案充分知情。我国的专家共识纳入了更多的标准，包括患者年龄≤40岁、雌激素受体(ER)及孕激素受体(PR)均需阳性、CA125正常。大剂量的高效孕激素是首选治疗方案，也可选用联合治疗方案，如左炔诺孕酮宫内缓释系统(LNG-IUS)联合口服孕激素、宫腔镜治疗联合口服孕激素。

近年来，有学者探索了保育治疗在中低分化(G2～G3)内膜样癌患者中的疗效。Park等[5]报道了17例接受保留生育功能治疗的G2～G3级Ia期无肌层浸润的子宫内膜样癌患者，完全缓解比例为76.5%(13/17)，13例完全缓解患者中3例复发。北京协和医院妇产科报道了8例接受保育治疗的中分化(G2)EEC患者，7例完全缓解，其中3例复发[6]。从报道的数据可看出，G2～G3级内膜样癌并不是保育治疗的绝对禁忌证。然而,多数研究为回顾性研究，且样本量较小，保留患者适应证的扩展仍需更多的循证医学数据。

2 子宫内膜癌分子分型及临床意义

2013年癌症基因组图谱(TCGA)项目根据多组学的测序数据，提出了子宫内膜癌的分子分型，将内膜癌分为4种亚型：DNA聚合酶ε(DNA polymerase epsilon，POLE)突变型、微卫星不稳定型(microsatellite instability-high,MSI-H)、低拷贝数和高拷贝数型，其中POLE突变型患者预后最好，高拷贝数型患者的预后最差[7]。Talhouk等通过测序、免疫组化染色错配修复蛋白及p53蛋白染色，提出并验证了一种简单的、临床可行的ProMisE(Proactive Molecular Risk Classifier for Endometrial Cancer)分型，该分型与TCGA分子分型的预后价值相似[8]。基于TCGA分型，2020年第5版《WHO女性生殖系统肿瘤分类》中，子宫内膜癌分为为POLE突变型、错配修复缺陷型(mismatch repair-deficient，MMRd)、无特异分子改变型(no specific molecular profile，NSMP)及p53突变型[9]。多个研究团队证实，POLE突变型患者极少复发，预后极好；p53突变型患者预后最差，MMRd型和NSMP型预后中等[9]。2021年发布的ESGO-ESTRO-ESP治疗指南中，将FIGO I～II期POLE突变型的子宫内膜癌划分为低风险组，术后不需辅助治疗；p53突变的Ⅰb～Ⅱ期内膜样癌由中高危升级为高危风险[2]。纳入分子分型的风险分层可用于判断患者的预后并指导术后的辅助治疗，使POLE突变型患者避免了过度治疗，使伴有p53突变的患者接受术后辅助治疗，避免了治疗不足；对于复发或晚期的MMRd/MSI-H型患者可从免疫检查点抑制剂的免疫治疗中获益。

3 分子分型在子宫内膜癌保留生育功能治疗中的研究

分子分型可区分内膜癌患者的预后，能否预测保留生育治疗患者对药物的反应和疾病复发这一问题备受关注。近来，多位学者报道了分子分型与子宫内膜癌及癌前病变保育治疗的关系。韩国Chung等[10]对57例接受保育治疗的G1～G2级EEC患者进行了ProMisE分子分型的分析，9例(15.8%)为MMRd型,2例(3.5%)为POLE突变型,45(78.9%)为p53野生型,仅1(1.8%)p53突变型。9例MMRd型患者中，4例获得完全/部分缓解，缓解率为44.4%；45例p53野生型患者中，37例获得完全/部分缓解，缓解率为82.2%；MMRd型患者的缓解率显著低于p53野生型(P=0.018)。MMRd型患者6个月的完全缓解率为11.1%(1/9)，p53野生型为53.3%(24/45)，同样MMRd型6个月的完全缓解率显著低于p53野生型(P=0.010)。在获得完全/部分缓解后，MMRd型和p53野生型患者的复发率并无差异(25.0% vs 43.2%,P=0.629)。2例POLE突变型患者，1例在完全缓解66个月后出现复发，另1例在药物治疗过程中出现了疾病进展，2例均接受了子宫切除术。1例p53突变型在获得完全缓解后14个月后出现复发，在接受激素治疗后再次出现复发。该项研究仅仅描述了保留生育功能患者的肿瘤结局，并未描述患者的生育结局。这项研究提示，在保育治疗的子宫内膜癌患者标本中进行分子分型是可行的；MMRd型和p53野生型的比较数据显示，MMRd型患者对药物治疗的应答率低，复发率更高。美国Puechl等[11]回顾分析了接受LNG-IUS和激素保育治疗的58例患者，包括22例子宫内膜癌和36例内膜上皮内瘤变(endometrial intraepithelial neoplasia，EIN)患者。按ProMisE分型步骤：22例子宫内膜癌患者中，77.3%(17/22)为p53野生型，18.2%(4/22)为MMRd型，4.6%(1/22)为p53突变型，无1例POLE突变型；36例EIN患者中,75.0%为(27/36)p53野生型,5.6%(2/36)为MMRd型,8.3%(3/36)为p53突变型,11.1%(4/36)为POLE突变型。在治疗结局方面，p53突变型的预后最差，50%患者在保守治疗后需行根治性的手术，病情进展的最短时间仅为5.7个月；MMRd型和POLE突变型患者出现病情进展或需根治性治疗的比例分别为33.3%和25%。这项研究中MMRd型和p53野生型患者的预后并无差异,这可能是因样本量小。意大利Raffone等[12]对69例接受保育治疗的患者(包括47例EIN和22例EEC)标本分析MMR与治疗结局的关系，6例表现为MMRd,其中33.3%(2例)表现为孕激素耐药，63例MMR完整(MMR-proficient，MMRp)患者中耐药的比例为15.9%，尽管两组差异无统计学意义(P=0.2508),但MMRd组孕激素耐药的相对风险值为2.1。4例MMRd患者获得完全缓解后均复发，复发率为100%，MMRp患者的复发率26.4%,MMRd患者的复发率显著高于MMRp组，相对风险值3.8(P<0.0001)。类似于意大利学者的研究，美国Zakhour等[13]对84例接受保育治疗的EIN及内膜样癌患者分析了MMR状态与治疗结局的关系，结果表明，6例(7%)为MMRd,78例(93%)为MMRp；与MMRp患者相比，MMRd患者的年龄更低、BMI更低，6例MMRd患者均因治疗无效而接受了子宫切除术，接受手术治疗的比例显著高于MMRp患者(100% vs 51%，P=0.03)。以上研究提示，MMRd患者对药物的反应更差，缓解后的复发率更高；分子分型可能有助于筛选子宫内膜癌保育治疗的受益者，然而，目前的研究主要描述了患者的肿瘤结局，未描述患者的生育结局，且均为小样本的回顾性研究，难以得出有说服力的结论，因此，需要更多的前瞻性研究及循证医学数据来支持。

4 相关问题的探讨

4.1 分子分型在刮宫标本与子宫切除标本中的一致性 分子分型能否用于指导保育治疗的前提是刮宫标本中的分子分型能反应整个宫腔标本的分子类型。Talhouk等对57对诊断性刮宫和配对的子宫切除标本标本进行ProMisE分子分型的一致性分析，其在诊断性标本和最终标本中的一致性指数kappa值为0.86，而肿瘤分级的kappa值仅为0.55，这提示分子分型在这两种标本中高度一致[14]。Abdulfatah等[15]比较了分子分型在内膜癌诊刮标本和子宫切除标本中一致性，结果表明用于分子分型的标志物在两种标本中高度一致，而组织学类型和肿瘤级别仅表现为中度一致。尽管样本量相对较小，但目前多项研究数据显示，分子分型在刮宫标本与子宫切除标本中高度一致，可代表整个宫腔标本的分子改变。

4.2 分子亚型的特点及在保育治疗的潜在作用

4.2.1POLE突变型 该型的特点是具有POLE突变、极高的突变负荷，患者相对年轻、BMI多正常，临床分期多为I期，极少复发或死亡，预后极好。POLE突变型在高级别癌中的比例更高[16]，2515例G1～G2 EEC中POLE突变型仅占6%，而在900例G3 EEC中的比例达11.9%。伴有POLE突变的高级别EEC，形态学上和患者的预后不一致，有学者形容这一组病例是“披着狼皮的羊”[17]。POLE突变型预后极好，复发的风险降级，可避免接受辅助治疗。这些数据均是基于手术治疗的生存数据，而POLE突变型对激素治疗反应的数据有限。Chung等[10]研究中，仅2例POLE突变型患者，1例完全缓解后复发，另1例出现了疾病进展。在2018年第107届美国和加拿大病理学会年会(USCAP)上，有学者报道了22例(包括16例EIN和6例EEC)接受保育治疗的标本二代测序的结果[18]，8例无治疗应答患者中，1例为POLE突变，2例表现为MMRd/MSI-H。POLE突变型能否预测对药物治疗的反应性，伴有POLE突变的G2～G3 EEC能否作为保育治疗的拓展适应证，这些问题有待未来的大样本研究来解答。

4.2.2 MMRd型 Karnezis等[19]报道MMRd子宫内膜样癌患者ER、PR表达阳性率分别为73.9%和60.9%，因激素受体阳性率较低，因此，推测MMRd保育治疗的效果可能不佳。上文提及的研究同样表明，MMRd患者对激素的反应更差，缓解后的复发率更高，因此，该型患者不适合接受保育治疗。

4.2.3 NSMP/p53野生型 NSMP型肿瘤患者预后中等，基因组呈现低拷贝数，在形态学上常表现为低级别EEC，ER和PR的阳性率分别为92%和83.9%，因此，该型患者最有可能成为内分泌治疗的获益者[19]。上文提及的研究同样表明，在保育治疗标本中约80%为NSMP型，该型患者对药物的缓解率约85%，是获益率最高的分子亚型。

4.2.4 p53突变型 p53突变型的特征是p53基因突变、呈现高拷贝数突变，预后最差，ER和PR的阳性率最低，分别为67.4%和44.7%[19]。p53突变型多见于浆液性癌，可高达93%；亦可见于EEC中，在高级别EEC中占22%；值得关注的是，在低级别EEC中p53突变型占大约5%[20]。上文提及的研究中，p53突变型在保育治疗患者中仅1例，占比不足5%；然而，该型患者对药物治疗的反应差，病情进展迅速，预后最差。因此，p53突变型占比虽较小，但该型患者不适合接受保育治疗。

5 总结与展望

子宫内膜癌的诊治已进入分子检测的时代，分子分型在保留生育功能治疗中的研究受到了越来越多学者的关注。尽管目前的研究相对较少，样本量较小，但在保育治疗的子宫内膜癌患者标本中进行分子分型是可行的，MMRd和p53突变型患者对药物的反应差，缓解后的复发率高；NSMP/p53野生型患者最有可能成为激素治疗的受益者；POLE突变型的患者数量少，需要更多的临床数据。分子分型的应用将有助于筛选子宫内膜癌保育治疗的受益者，预测治疗后的复发。未来的研究中，需要多中心的、大样本的前瞻性研究，以提供更高级别的循证医学数据来支持分子分型在内膜癌保育治疗中的作用和价值。