靶向叶酸受体α的抗体偶联物治疗卵巢癌研究进展

唐欣月，胡元晶

(1.天津医科大学，天津 300070；2.天津市中心妇产医院，天津 300199)

卵巢癌是女性生殖系统中致死率最高的妇科恶性肿瘤[1]。据统计，2018年全球新增卵巢癌患者约29.5万例，死亡病例约18.5万例[2]。早期诊断困难、易复发、铂耐药及缺乏精确的肿瘤标记物等都是造成卵巢癌预后较差的原因。卵巢癌的主要亚型为上皮性卵巢癌(epithelial ovarian cancer,EOC)，针对EOC的治疗策略，主要以手术联合铂类药物为基础的化疗方案为主。近年来EOC的治疗有了很大进展，但大多数患者在2～3年内出现复发，且不断进展直至死亡，5年生存率约为46%[3]。因此，急需探索新的治疗策略来改善卵巢癌的预后。近年来，靶向治疗及免疫治疗蓬勃发展，有关卵巢癌的靶向治疗及免疫治疗的研究也在不断进行中，寻找有关卵巢癌治疗的合适靶点是研究者们关注的焦点[4]。叶酸受体α(FRα)是一种卵巢癌相关抗原，高达90%的卵巢癌组织表达FRα，而FRα在非恶性卵巢组织中很少表达[5]，这一特点是其成为卵巢癌靶向治疗的明星靶点的重要原因之一。目前已有多项针对该靶点的抗体药物偶联物(ADC)进入临床试验，现就这些ADC药物在卵巢癌治疗中的研究进展进行综述。

1 FRα在卵巢癌中的表达

叶酸是一种水溶性维生素，其代谢对DNA、RNA、蛋白质的甲基化以及DNA的合成和修复都很重要，叶酸可通过与高亲和力的叶酸受体结合进入细胞发挥作用。被广泛研究的叶酸受体亚型是FRa[6]，其在脉络膜丛、甲状腺、唾液腺、乳腺、结肠和膀胱的非恶性组织中表达，但分布有限，而在各种上皮性肿瘤中过表达，特别是卵巢癌、子宫内膜癌及三阴性乳腺癌[5]，在近90%的非黏液性卵巢癌中观察到FRa表达[5,7]。基于高度的肿瘤限制性表达谱，FRa是一个有吸引力的卵巢癌治疗靶点。研究表明，EOC中FRa表达水平与肿瘤分级、分期、侵袭性和化疗反应相关，FRα过表达可能是EOC的不良预后因素[8]。有研究表明，化疗后EOC中FRa表达情况不发生改变[9-10]。

2 靶向FRα的ADC

抗体药物偶联物(ADC)是由一靶向肿瘤特定抗原的抗体通过化学连接物与细胞毒性药物(称为有效载荷)结合而组成的免疫偶联物。ADC可选择性地将有效载荷直接运载至目标癌细胞并释放细胞毒性药物，通过癌症细胞的内化作用杀伤肿瘤细胞，从而在理论上提高化疗疗效，减少因全身暴露而产生的对正常细胞的杀伤作用。理想的ADC取决于高选择性的肿瘤相关抗原、在血液循环中稳定存在而在目标位置容易断裂的化学连接键及高毒性的细胞毒性药物[11]。

2.1 IMGN853(MIRV)的临床研究进展 IMGN853(又称Mirvetuximab soravtansin)是一种经合理设计的靶向FRα的抗体偶联药物，通过可裂解的二硫键将靶向FRα的人源性单克隆抗体与具有细胞毒性的效应分子Maytansinoid(DM4)连接起来。每个抗体分子与平均3～4个DM4分子偶联，该药物通过抗体部分特异性识别卵巢癌表面高表达的FRα抗原，并通过内化作用，使DM4在肿瘤细胞内积聚，随后通过DM4抑制微管动力学的能力抑制细胞分裂[12]。此外，二硫键裂解后释放的DM4能穿过细胞膜从抗原阳性肿瘤细胞扩散至邻近细胞，并以非抗原依赖的方式杀死该细胞，这种效应被称为“旁观者杀伤”效应[13-14]。支持该ADC药物用于卵巢癌治疗研究的早期临床前研究为一项基于异体移植的体内研究[12]，该研究展现了IMGN853对FRα阳性表达的卵巢癌的细胞毒性作用。

Moore等开展的Ⅰ期临床试验中，纳入了44例FRα阳性表达且对传统治疗方案耐受的EOC(浆液性/子宫内膜样)、原发性腹膜癌、输卵管癌、浆液性或子宫内膜样子宫内膜癌、非小细胞肺癌(腺癌或支气管肺泡癌)和肾细胞癌患者[15]。该研究确定了用于后续试验的静脉给药剂量：每3周1次，每次6mg/kg(基于调整后的理想体重)，且初步显现了IMGN853在铂耐药卵巢癌患者中的临床疗效。该团队在后续一项I期扩展队列中，纳入了27例FRα中高强度表达的复发性EOC患者，其中包括20例铂耐药复发患者，接受上述推荐的给药方案[7]，药物相关不良反应主要为角膜病变、视力模糊、疲劳和腹泻，但毒性轻微且可控。研究还显示，FRα在档案组织和活检组织中表达的一致性为71%，在匹配的治疗前和治疗后活检样本中没有发现受体表达的重大变化，可证实的客观缓解率(ORR)为22%，且在FRα高表达的亚组中，ORR达到31%，无进展生存期(progression free survival，PFS)为5.4个月。这些结果提示档案组织可以可靠地识别受体阳性肿瘤患者，并可用于IMGN853临床试验中的患者选择，且无论分析的组织来源如何，更高的FRα表达与更高的抗肿瘤活性相关。该团队进行的另一项I期扩展性临床试验(n=46)中[16]，采用相同的IMGN853给药剂量和方案处理FRα表达阳性的铂耐药卵巢癌患者，观察到的主要不良反应依然是眼部事件[视力模糊和(或)角膜病变]，这可能与IMGN853的细胞毒物脱靶有关，由于人体角膜组织缺乏FRα表达，故该不良反应是短暂的，短期局部预防性使用皮质类固醇滴眼液可改善IMGN853相关的角膜不良事件[17]。此外，该研究显示出了IMGN853对卵巢癌具有一定的疗效，ORR为26%，中位PFS为4.8个月。进一步的分层分析表明，既往接受过3线及以下治疗的患者对该种治疗方案的反应性最佳(6.7个月 vs 3.9个月，P=0.002)。通过上述的两项I期扩展队列，对铂耐药卵巢癌患者应用该治疗方案疗效的分析发现，卵巢癌中高程度表达FRα、既往接受过不超过3线治疗的患者获益更好，即可帮助研究人员确定IMGN853治疗的最佳纳入人群标准。基于该纳入标准，Moore等进行了一项Ⅲ期临床试验FORWARD I，将纳入的366例铂耐药EOC患者以2∶1随机分到IMGN853治疗组和研究者选择的单一药物化疗组(乙二醇脂质体阿霉素、拓扑替康或紫杉醇)[18]，证实了先前报道的药物相关不良反应。结果显示，意向性治疗人群中，IMGN853治疗组与单一药物化疗组的中位PFS无显著差异(4.1月 vs 4.4月;HR=0.981;P=0.897)；在高表达FRα人群中，IMGN853治疗组的中位PFS得到了改善(4.8月 vs 3.3月;HR=0.693;P=0.049)，但用Hochberg程序进行统计校正后该差异无统计学意义。推测未得到PFS获益的原因可能是以10倍显微镜下观察到的膜染色比例情况(×10评分)作为确定患者FRa阳性表达的方法是不可靠的。既往研究中，FRa阳性表达的评分方法不仅考虑比例，还考虑染色强度，只有达到了2+和3+染色强度(PS2+评分)的样本才被认为是FRa阳性表达[7]。

一项Ib期FORWARDII(NCT2606305)临床试验中，评估IMGN853联合其他药物(贝伐珠单抗、卡铂、聚乙二醇脂质体阿霉素、派姆单抗)或同时联合贝伐珠单抗+卡铂治疗成人FRα表达阳性的晚期EOC的安全性及耐受性[19]。该研究的五种联合方案中，除IMGN853联合卡铂组外，其他试验组中纳入患者均为铂耐药EOC患者。其中，IMGN853与贝伐珠单抗联合组的ORR为39%，中位PFS为6.9个月[20]，且这种联合方案在初次使用贝伐珠单抗的患者中更为有效。根据2020年ASCO虚拟会议上的研究结果，IMGN853联合贝伐珠单抗治疗卵巢癌患者(无论对铂类药物是否耐药)，其ORR为64%[21]，观察到的不良反应一般为轻至中度(≤2级)的腹泻、视力模糊、恶心和疲劳，未观察到联合用药产生的额外不良反应。

IMGN853联合贝伐珠单抗治疗方案的获益吸引着研究人员探索其他联合方案。目前有两项I期临床试验(NCT03552471)和(NCT02996825)正在进行中，分别研究IMGN853联合PARP抑制剂雷卡帕尼或吉西他滨在复发性卵巢癌中的疗效，前者还纳入了铂耐药卵巢癌患者。此外，还有两项有关IMGN853在铂耐药卵巢癌患者中疗效的Ⅲ期临床试验正在进行中，即MIRASOL(NCT04209855)及SORAYA(NCT04296890)试验，结果值得期待。除上述提及的正在进行的有关IMGN853在铂耐药卵巢癌患者中的疗效评价外，关于IMGN853在非铂耐药卵巢癌患者中的疗效研究也在进行中。FORWARDII(NCT2606305)临床试验中，IMGN853联合卡铂组纳入了FRα阳性表达的复发性铂敏感EOC或输卵管癌患者(n=18)，结果显示，对于所有可评估的患者(n=17)，ORR为71%，中位PFS为15个月，表明复发性铂敏感卵巢癌患者对IMGN853联合卡铂这一治疗方案有较好的反应性[19]。NCT04606914、PICCOLO(NCT05041257)、NCT04274426等正在进行的临床试验均纳入了铂敏感的卵巢癌患者，旨在评估各自IMGN853相关治疗方案的有效性。

2.2 其他靶向FRα的ADC研究进展 MORAb-202中识别FRα的抗体成分为法雷妥珠单抗(farletuzumab)，该抗体通过还原性链间二硫键与Eribulin偶联(farletuzumab：Eribulin为4∶1)[22]。Cheng等发现，MORAb-202在FRα阳性的人肿瘤细胞系和患者衍生的肿瘤异种移植模型中，单剂量给药可引起强而持久的抗肿瘤反应[22]。一项有关MORAb-202的I期临床试验(NCT03386942)已于2021年完成[23]，这是MORAb-202的首个I期临床试验，该研究未得出MORAb-202的最大耐受剂量(MTD)，MORAb-202在FRα阳性实体肿瘤中显示出良好的抗肿瘤活性，并且以每3周0.3～1.2mg/kg的剂量静脉给药耐受性良好，需进一步研究来确定MORAb-202的合适剂量和临床效用。另一项多中心、开放标签的1/2期临床试验(NCT04300556)正在进行中，以评估MORAb-202在选定肿瘤类型的受试者(卵巢癌、子宫内膜癌、非小细胞肺癌、三阴性乳腺癌)中的安全性、耐受性和有效性。

STRO-002是由FRα的抗体SP8166与微管抑制剂hemiasterlin构成的ADC药物，其在卵巢癌细胞系中显示出强效的体外细胞毒性，并在多个卵巢癌异种移植模型中显著抑制肿瘤生长。目前，一项有关STRO-002的I期多中心开放标签的临床试验(NCT03748186)正在进行中，该研究是一项改良的3+3剂量爬坡研究(伴随剂量扩增)，剂量爬坡队列纳入的对象为晚期复发或难治性卵巢癌患者，患者并未针对FRα表达情况进行预选，但需在研究治疗前提供组织样本用于FRα的分析。

3 结语与展望

随着多种治疗策略的出现，EOC患者的PFS有了一定改善，但仍会出现耐药复发情况，且最终发展成死亡，故寻找合适的靶点至关重要。叶酸受体α在EOC表面高表达且不受化疗的影响，这使得靶向FRa的ADC可选择性地将细胞毒性药物运载至卵巢癌，而对正常细胞不产生或仅产生少量毒性作用。目前，针对卵巢癌治疗，虽无靶向叶酸受体α的ADC药物上市，但多项临床试验展现出了令人瞩目的结果，有待进行更大人群的临床试验以进一步研究这些ADC药物的临床获益，此外，针对FRa的靶向治疗与免疫治疗相结合的方法在卵巢癌治疗中的价值值得探索，有望延长卵巢癌患者的生存期，使更多的卵巢癌患者获益。