基于限制性立方样条模型分析绝经女性年龄相关性白内障的影响因素

李俊慧，李树林，王焕婷

(1新疆医科大学公共卫生学院，乌鲁木齐 830017；2乌鲁木齐市疾病预防控制中心，乌鲁木齐 830092；3乌鲁木齐市眼耳鼻喉专科医院，乌鲁木齐 830002)

年龄相关性白内障(Age-related cataract，ARC)是临床中最常见的白内障类型，又称为老年性白内障，是全球失明的主要原因[1]。全球疾病负担研究显示，到2020年，白内障仍然是全球50岁及以上成年人失明的最大原因，有超过1 500万人，约占全球失明病例的45%[2]。ARC的病因复杂，但女性被认为是ARC发生的独立危险因素，通过比较50岁及以上男性和女性对于每种视力障碍原因的年龄标准化患病率，发现女性白内障的年龄标准化失明患病率更高[2]。既往大多数流行病学调查也发现，女性白内障发生率高于男性[3-5]。性别差异在ARC中的表现越来越突出，已成为一个新焦点，但具体机制仍不明确[6]。由于ARC患病率随着年龄的增长而增加，并且女性高于男性，因此它仍然是减轻视力丧失和解决性别差异的重要焦点[2]。女性在社会角色、生理结构以及体内激素等方面有别于男性，导致男女对疾病的易感性不同，目前关于整体ARC危险因素、治疗方面的研究较多，但进一步讨论女性的ARC影响因素研究较少、临床重视不足。因此，本研究通过病例对照研究，分析绝经女性患者的住院病历的基本信息与ARC的相关性，探索ARC的传统影响因素及与女性相关的生殖因素，进一步分析初潮年龄及结婚年龄与ARC的剂量-反应关系，深入对女性ARC的认识，为制定防治ARC的策略和措施提供理论依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象收集2020年7月-2021年8月在乌鲁木齐市眼耳鼻喉专科医院住院的绝经女性ARC患者252例作为病例组，按照病例组年龄进行频数匹配，选取同期在本院健康体检无ARC的绝经女性作为对照组。

1.2 纳入与排除标准纳入标准：(1)年龄≥50岁；(2)意识清楚，认知功能正常者；(3)对于本调查知情且同意者。排除标准：(1)患有精神疾病或其他无法配合调查的疾病；(2)因其他病理因素所致白内障患者；(3)本人拒绝参与调查或家属不同意者；(4)调查信息登记不全者。

1.3 病例诊断标准根据《临床诊疗指南-眼科学分册》[7]诊断标准：(1)裂隙灯显微镜下发现晶状体混浊即诊断为白内障；(2)在诊断白内障的基础上，最佳矫正视力<20/40，并排除引起视力下降的白内障以外的其他原因，以及眼部及全身疾病引起的病理性的白内障；(3)对于白内障术后无晶状体及人工晶状体者计入白内障；病人双眼中有1只眼为ARC，则诊断为ARC。

1.4 观察指标回顾性分析病例组和对照组的临床资料，内容包括年龄、体质指数(Body mass index, BMI)、居住地、婚姻状况、职业、文化程度、既往病史(需经过乡镇/社区级或以上医院确诊)、血脂指标、孕产史。

1.5 质量控制对同一研究对象的临床检查和诊断由两位经验丰富的眼科医生严格按照ARC的诊断标准分别进行。每份数据分别由两个人使用两台电脑进行录入建立数据库，再根据资料特点选择相对应的统计分析方法。

2 结果

2.1 一般情况本次调查共收集252个ARC病例和252个健康体检对照。单因素分析显示，ARC患者在居住地、婚姻状况、职业、文化程度、初潮年龄、结婚年龄、怀孕次数、2型糖尿病病史、高血压病史、冠心病病史、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇和BMI方面与对照组相比，差异有统计学意义(P<0.05)；而在绝经年龄、甘油三酯和低密度脂蛋白胆固醇方面与对照组相比，差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 ARC的单因素分析

2.2 ARC影响因素的多因素分析以是否患ARC为因变量，以单因素分析结果P<0.05的因素为自变量，进行二元Logistic回归分析，变量赋值见表2。结果显示，离婚、丧偶、农民、初潮年龄和2型糖尿病是ARC的危险因素，结婚年龄和高密度脂蛋白胆固醇是ARC的保护因素。居住地、文化程度、怀孕次数、高血压、冠心病、总胆固醇和BMI与ARC的相关性差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表2 二元Logistic回归分析各变量赋值表

表3 ARC的多因素Logistic回归分析

2.3 初潮年龄和结婚年龄与ARC的关联性分析根据多因素分析结果，进一步探讨初潮和结婚年龄与ARC的剂量-反应关系，使用限制性立方样条模型进行分析，节点个数取3个。模型以婚姻状况、结婚年龄、职业、2型糖尿病和高密度脂蛋白胆固醇为调整变量，初潮年龄和ARC之间存在非线性的剂量-反应关系(χ2=3.070，P=0.080 0)，见图1。以婚姻状况、初潮年龄、职业、2型糖尿病和高密度脂蛋白胆固醇为调整变量，结婚年龄和ARC之间存在非线性的剂量-反应关系(χ2=0.160，P=0.693 5)，见图2。

图1 初潮年龄与ARC的剂量-反应关系

图2 结婚年龄与ARC的剂量-反应关系

3 讨论

年龄相关性白内障是由于晶状体混浊导致其光学清晰度下降或丧失的一种视力障碍疾病，发病年龄45～50岁[2]。性别是白内障的一个影响因素[8]，且绝经后女性白内障患病率高于同龄男性[9]。本研究多因素分析提示，绝经后女性的婚姻状况、农民、2型糖尿病、HDL-C、初潮年龄和结婚年龄是ARC发病的独立影响因素，尽管样本的选择存在差异，但大部分相关因素与Jee等[10]的研究相一致。

研究认为，婚姻对于女性健康的影响作用是显著[11]。本研究发现，在婚状态女性白内障的风险低，这可能是由于良好的婚姻状态有益于女性的身心健康，因此在婚状态可能对女性视力健康具有积极作用[12]。本研究结果显示，2型糖尿病是ARC的危险因素，这与Yuan等[13]的研究一致，可能是由于高血糖状态下，葡萄糖通过房水循环进入晶状体，眼内氧化应激程度加剧，晶状体上皮细胞被破坏，蛋白质变性，最终导致晶状体混浊[14-15]。既往研究提示，外周血血脂水平与ARC之间存在一定相关性[16]，本研究仅发现血脂中的HDL-C与ARC存在关联，现有大多数研究报告同样显示血清低浓度HDL-C可能是绝经女性ARC的危险因素[17]，尽管动物研究表明，低HDL-C水平导致的氧化应激和炎症可诱发白内障的形成[18]，但血清HDL-C与ARC之间的病理生理学机制仍不清楚。

剂量-反应分析结果显示，初潮年龄和结婚年龄与ARC之间存在非线性关系。初潮年龄与ARC的风险呈现正相关，且在初潮年龄大于14岁之后，其ARC风险增高。Mishra等[19]研究认为初潮早会降低女性ARC的风险。初潮在近几年受到了极大的关注[20]，它是第一次月经期的开始，直接影响雌激素水平，初潮年龄越早，雌激素水平就越早接近成年人水平，增加雌激素的暴露，降低ARC的风险，雌激素对晶状体的主要保护作用可能是由于它们的抗氧化特性[21]。雌二醇是最主要的雌激素，已有研究者发现，处于生理浓度的雌二醇通过抑制人晶状体上皮细胞的凋亡而发挥保护作用[22]。大型队列研究发现，初潮年龄与心血管疾病之间存在U型关联[23]，国内现况调查显示，在中国西南地区，随着初潮年龄的增加，在初潮年龄大于14岁的参与者中，女性患高血压的优势比值更高[24]。既往许多流行病学报告显示，心血管相关疾病和白内障联系密切[25-26]，因此这些因素之间可能存在相互作用，有待继续研究。本研究发现，结婚年龄与ARC的风险呈现负相关，女性结婚年龄在22岁之后的ARC风险开始降低，但是既往研究尚未探讨过二者的直接关系。在结婚年龄与健康的关系研究中，张新辉等[27]认为，结婚年龄也和女性生殖健康息息相关，且影响着首次妊娠的年龄[28]和生育孩子的数量[29]，这些因素与ARC之间存在一定关系。目前关于结婚年龄和首次分娩与ARC的关系研究尚少，仅在韩国国家健康和营养检查调查中发现，绝经后妇女首次分娩年龄越晚，发生核性和皮质性白内障的风险越高，还需进一步的前瞻性研究来阐明初产年龄在ARC发病中的作用[30]。

综上所述，本研究探讨分析初潮年龄和结婚年龄与ARC之间的剂量-反应关系，并在探索各因素与ARC的关联和剂量-反应关系时，调整了一些潜在的混杂因素。然而，本次研究也有局限性，由于暴露和结果指标都是同时收集的，因此无法建立因果关系，尽管已经调整了一些混杂因素，但仍可能存在一些未知的混杂因素。未来需要进行前瞻性、纵向的队列研究，以很好地确定因果关系和潜在机制。本研究结果提示，对于女性群体的白内障防治，除关注一般的影响因素外，女孩在初潮前应注意膳食营养，适当体育锻炼，保持健康体重，维护心理健康，防止初潮年龄提前，女性在进入围绝经期时定期进行眼科检查，对ARC做到早发现、早诊断、早治疗。提高临床医生和患者对性别特异性白内障影响因素的认识，实施循证预防策略对于改善女性的眼健康至关重要。