针灸治疗改善帕金森病患者睡眠情况的Meta分析

傅 嘉，时 晶

(1北京中医药大学第一临床学院，北京100020;2北京中医药大学东直门医院脑病科三区，北京 100010)

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一种常见的中老年人神经系统变性病，发病率高达万分之一以上，平均发病年龄多在60岁以上[1]。据估计，中国PD患者超过200万名。国内外研究均提示随着年龄的增长，PD发病率逐渐增加[2]。PD患者在疾病发生发展的过程中往往会出现抑郁、焦虑、睡眠障碍、排尿困难等一系列非运动症状。相比运动症状，这些非运动症状对患者的生活质量有着同样或者更严重的影响[3]。睡眠障碍是PD最常见的非运动症状之一，在PD患者中其发生率可达90%以上[4]，主要包括失眠、日间过度嗜睡、与呼吸相关的睡眠障碍、快动眼睡眠行为障碍、不宁腿综合征等，这些都会对PD患者的生活质量造成一定影响[5]。在不同患者身上，PD睡眠障碍呈现出不同的表现形式以及不同的严重程度。现代医学多用非苯二氮卓类和苯二氮卓类药物治疗，但副作用、耐受性、依赖性、认知损害以及随着时间推移有效性的下降限制了其使用。针灸疗法具有治疗范围广、副作用少等优势。目前关于针灸治疗PD睡眠障碍已有一定临床研究，但未见到相关的系统评价。本文从循证医学角度，系统评价针灸治疗在改善PD睡眠情况方面的临床疗效，希望能够为针灸治疗的临床应用提供更客观、可靠的证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略系统检索The Cochrane Library、PubMed、Embase、中国知网(CNKI)、中国生物医学文献(CBM)、万方(Wanfang)和维普(VIP)7个数据库，检索时间设定为数据库建库至2022年10月。通过主题词和自由词二者结合的方式在以上数据库进行检索。中文检索词包括：帕金森、PD、震颤麻痹、电针、头针、腹针、针灸、针刺、临床观察、随机、随机对照试验；英文检索词包括：Parkinson disease、Paralysis agitans、Acupuncture、Acupuncture treatment、Randomized controlled trial等。

1.2 纳入标准与排除标准纳入标准：(1)各个数据库公开发表的、可用于评价针灸改善PD患者睡眠情况的随机对照试验。(2)符合临床公认的PD诊断标准；睡眠障碍诊断标准不做限定。(3)试验组以针灸为主，单独应用或结合药物应用，其中结合药物应用的试验中，要保证对照组中应用相同药物。对照组可予PD相关药物治疗、常规西药治疗或假针刺治疗。(4)以临床总有效率、帕金森病睡眠量表(Parkinson’s disease sleep scale，PDSS)为主要结局指标。以匹茨堡睡眠质量指数量表(Pittsburgh sleep quality indexs，PSQI)、帕金森病统一评定量表(Unified parkinson disease rating scale，UPDRS)、帕金森病问卷39项(Parkinsons’s disease questionnaire, PDQ-39)及不良反应为次要结局指标。排除标准：(1)名家医案、个案报告、综述等描述性文献；(2)有关动物的实验研究；(3)重复文献；(4)对照组设置不合理；(5)缺乏主要结局指标的文献。

1.3 文献筛选和资料提取2位研究者分别对文献进行筛选、将数据提取，汇总在Excel表格，如果有不一致的地方，通过与对方进行讨论或者邀请第三方协商来解决问题。研究者通过阅读文献的标题、摘要和全文以了解其是否符合设定的纳排标准，并且据此筛选文献，再通过统一制定的资料提取表进行数据提取。从中获取的数据主要有第一作者、发表时间、样本量、研究对象的基线资料、干预措施、疗程及相关的结局指标。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价偏移风险评估通过2位研究者参考Cochrane协作网系统评价手册(5.1.0版)独立完成。根据评估细则，对评价手册中所涉及的7个偏倚风险评估条目作出风险等级的评估，如“低风险”“高风险”或“风险不清楚”。如发生意见不一致，则通过讨论或交由第3位研究者处理。

1.5 统计学处理采用RevMan5.4软件对所得数据进行统计分析，以Q检验和I2确定各试验间的异质性，当I2<50%时，表明各试验间同质性好，选取固定效应模型；反之，I2≥50%时提示有异质性，选取随机效应模型，并进一步根据异质性的可能来源进行亚组分析。二分类变量选取相对危险度(Relative risk，RR)，连续变量选取均数差(Mean difference，MD)表示效应值，同时采用95%置信区间(Confidence interval，CI)，P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征检索获得2 229篇文献，通过阅读标题、摘要及全文后，最终共纳入13篇随机对照试验，其中11篇中文文献，2篇英文文献，共涉及938例患者,见图1。9篇[8-13,16-18]文献报告了总有效率，9[1-3,10-11,13-15,18]篇文献报告了PDSS量表评分，3篇[10,12,17]文献报告了PSQI评分，5篇[6-7,10,15,17]文献报告了UPDRS评分，2篇[6,11]文献报告了PDQ-39评分，4篇[6,7-8,14]文献报告了服药后不良反应,见表1。

图1 文献筛选流程与结果

表1 纳入研究的基本特征

2.2 文献质量评价13项纳入的文献皆采取随机分组方式，其中5篇[8,10-11,15,18]文献使用随机数字表，2篇[12,17]文献采用“就诊先后顺序”，1篇[6]文献使用区组随机，1篇[7]文献使用硬币分组，余4篇[9,13-14,16]文献仅提及随机分组，未描述具体随机方法。3篇[6-7,18]文献提及盲法和分配隐藏。所有研究的结局指标均可提取。试验组和对照组性别、年龄、病程差异无统计学意义，见图2。

图2 偏倚风险分析

2.3 系统评价数据分析结果

2.3.1 临床总有效率 共有9项[8-13,16-18]研究报道了临床治疗总有效率。所得数据进行异质性检验，I2=46%，P=0.06，表明本研究同质性较高，选取固定效应模型，结果显示试验组临床总有效率高于对照组[RR=1.33，95%CI(1.22，1.44)，P<0.000 01]，见图3。

图3 临床总有效率的Meta分析森林图

2.3.2 对PDSS评分的影响 共有9项[1-3,10-11,13-15,18]研究报道了治疗前后的PDSS评分。所得数据进行异质性检验，I2=78%>50%，P<0.000 1，提示异质性较强，使用随机效应模型，结果显示，试验组在改善PD患者的睡眠情况方面优于对照组[MD=11.10，95%CI(7.51，14.68)，P<0.000 01]，见图4。

图4 PDSS评分的Meta分析森林图

按照治疗时间将9篇文献划分成2组进行亚组分析,其中8周以下组异质性高(I2=81%，P=0.001)，采取随机效应模型，结果显示治疗8周以下，试验组在改善PD患者睡眠情况方面优于对照组[MD=7.59，95%CI(2.27，12.90)，P<0.005]；治疗8周及以上组同质性较好(I2=41%，P=0.15)，结果提示针刺治疗8周及以上，试验组在改善PD患者睡眠情况方面优于对照组[MD=14.14，95%CI(10.46，17.82)，P<0.000 01]。由于对8周以下组进行亚组分析后仍无法找到异质性来源，推测其可能与纳入研究者年龄，病程，病情严重程度分析有关。见图5。

图5 2组PDSS评分的亚组分析

2.3.3 对PSQI评分的影响 共有3项[10,12,17]研究报道了PSQI水平，经异质性检验提示3项研究间异质性高(I2=97%，P<0.000 01)，采用随机效应模型，结果显示试验组在改善PD患者睡眠情况方面优于对照组[MD=4.21，95%CI(7.00，1.41)，P=0.003]，见图6。

图6 PSQI评分的Meta分析森林图

2.3.4 对UPDRS评分的影响 共有5项[6-7,10,15,17]研究报道了UPDRS评分，经异质性检验显示同质性较好(I2=0%，P=0.47)，采用固定效应模型。结果提示试验组在改善患者PD相关症状方面优于对照组[MD=-5.45，95%CI(-6.46，-4.45)，P<0.000 01]，见图7。

图7 UPDRS评分的Meta分析森林图

2.3.5 对PDQ-39评分的影响 共2项[6,11]研究报道了PDQ-39评分，经检验同质性好[I2=20%，P=0.26]，采用固定效应模型。结果显示试验组在改善PD患者生活质量方面优于对照组[MD=-5.27，95%CI(-8.90，-1.64)，P=0.004]，见图8。

图8 PDQ-39评分的Meta分析森林图

2.4 不良反应共4篇[6-8,14]文献报道了在研究过程中患者出现的不良反应，具体不良反应见表2。异质性检验显示同质性较好[I2=0%，P=0.41]，使用固定效应模型。结果显示试验组与对照组不良反应差异无统计学意义[RR=0.53，95%CI(0.25，1.16)，P=0.11]，见图9。

表2 不良反应

图9 不良反应发生率的Meta分析森林图

2.5 发表偏倚分析对主要结局指标中的临床总有效率绘制漏斗图，如图10。结果显示临床总有效率数据点大致均匀分布在漏斗两侧，另有1个数据点散在漏斗外，不排除发表性偏倚的存在。

图10 临床总有效率的漏斗图

3 讨论

3.1 PD与睡眠障碍的关系睡眠障碍在PD中非常常见，可在PD病程的任何阶段出现。一方面，睡眠-觉醒的调节依赖于多个大脑区域和神经递质的功能。PD相关的大脑和神经递质功能损伤，特别是调节睡眠功能的神经递质如去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺、γ-氨基丁酸的损害，可直接影响睡眠-觉醒机制导致睡眠中断[19]；另一方面，PD相关症状(如僵直、麻木、夜间翻身困难)，多巴胺能药物的应用也可能导致PD患者出现睡眠障碍。在PD患者中，睡眠碎片化和浅层睡眠可能增加，睡眠的完整性也可能受到干扰[20]。且随着疾病的进展,其发病率及严重程度将不断增加[21]。

3.2 针灸与PD睡眠障碍的关系中医把PD睡眠障碍归属于不寐，病属虚实夹杂，包括肝肾阴虚、气血亏虚、痰瘀风动、阴阳两虚等证型，是一个慢性的致病过程[22]。针灸治疗以中医整体观、辩证观为指导，治病求本，补虚泻实，调和阴阳，改善患者体内血液循环,疏通人体营卫,整体调节患者的身体状况,纠正人体紊乱的生理功能，使其达到平衡状态。针灸具有抗氧化应激、抗凋零的功效，可以减少炎症因子的表达，促进脑源性神经营养因子的表达，保护黑质多巴胺神经元的缺失，以达到改善PD相关睡眠障碍的作用；还可以通过抑制交感神经兴奋，调节褪黑素释放来改善PD患者睡眠质量[23]。

3.3 针灸治疗PD睡眠障碍的疗效与安全性评价目前检索发现关于针灸改善PD睡眠情况的临床研究都是小样本研究，暂无多中心大样本研究。本研究综合近年来发表的关于针灸治疗改善PD患者睡眠情况的临床文献，从6个角度对所选取的13项RCTs研究进行了系统评价。临床总有效率、PDSS评分、PSQI评分、UPDRS评分、PDQ-39评分比较，差异具有统计学意义，提示针灸治疗可以显著改善PD患者的睡眠情况并改善患者生活质量。从临床安全性来看，仅4项[6-8,14]研究报道了不良反应，对比试验组与对照组，差异无统计学意义，提示针灸治疗不良反应少，安全性较好。

3.4 研究的局限性(1)仅3篇文献采用盲法并提及分配隐藏，余未提及具体施盲方法，分配隐藏均不清楚；(2)PD睡眠障碍需长期治疗，所纳入的研究缺乏病情长期的追踪随访；(3)干预方法多样包括电针、头针、腹针等，取穴穴位、干预频次及治疗疗程不尽相同，对照组用药也有一定差异，因此结局指标数据可能存在偏倚；(4)纳入文献未采用统一的诊断标准，不利于数据统计分析，存在评价方法的局限性。

综上，针灸治疗在改善PD患者睡眠情况方面具有积极作用，并可以进一步改善PD患者的生活质量，但由于本研究纳入研究的数量和质量不足，Meta分析结论的科学性及可靠性也相应受到影响，今后还需要更多大样本、高质量、多中心的临床随机对照试验加以验证。