重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦序贯治疗老年急性心力衰竭的疗效观察

黄俊娇，梁 玉，林杨葵

(1东方市人民医院药学部，海南 东方 572600；2海南省妇女儿童医学中心医学科，海口 570216；3东方市人民医院重症医学科，海南 东方 572600)

近年来，急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)的发病率有升高之势。由于冠心病生存率的提高，老年患者已成为AHF的主要发病人群[1]。神经内分泌激素紊乱与心肌重塑之间的恶性循环是导致AHF进展的主要因素[2]。重组人脑利钠肽与人内源性脑钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)具有相似的生物活性，是治疗代偿性充血性心力衰竭的新一代药物，可有效治疗老年AHF[3-4]。重组人脑利钠肽半衰期较短，需要静脉给药[4]。沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，通过抑制肾素血管紧张素系统并调节BNP而改善心肌重构，可以有效改善老年AHF患者的心功能[5]。沙库巴曲缬沙坦是口服制剂，起效相对缓慢，不能满足AHF急性期时快速纠正脑钠肽系统的需求[6-7]。本研究旨在观察重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦序贯治疗老年AHF的疗效，为临床诊治提供理论依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2019年6月至2021年1月东方市人民医院收治的124例老年AHF患者为研究对象。其中首发急性左心衰患者31例，慢性心衰急性加重(急性失代偿性心衰)患者93例。纳入标准：(1)年龄≥60岁；(2)符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2018》中AHF的诊断标准[8]；(3)入院时纽约心脏病学会(NYHA)分级为Ⅲ～Ⅳ级，且心脏彩超检查显示左心室射血分数≤50%。排除标准：(1)感染；(2)急性心肌梗死；(3)先天性心脏病；(4)严重心律失常；(5)植入任何起搏器；(6)严重肝肾功能障碍；(7)肿瘤。根据治疗方案不同，将患者分为A组(n=48)、B组(n=37)和C组(n=39)。所有受试者均签署知情同意书，本研究经东方市人民医院医学伦理委员会批准(批号20170412)。

1.2 方法患者入院后均卧床休息，所有患者均给予吸氧、心电监护、原发病治疗等。根据病情给予强心、利尿和扩血管等处理。根据病情变化给予硝酸酯类、地高辛、血管紧张素转化酶抑制剂、血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂或β受体阻滞剂等药物治疗。A组给予沙库巴曲缬沙坦(北京诺华制药有限公司，生产批号 2019-01-14)治疗，起始剂量为25 mg，一日2次，每周增加25 mg，最大剂量50～100 mg/次。B组在常规治疗基础上，发病24 h内给予重组人脑利钠肽(成都诺迪康生物制药有限公司，国药准字号S20050033，生产批号2018-09-15)进行治疗，负荷剂量为1.5 μg/kg，静滴剂量为0.007 5 μg·kg-1·min-1)，给药3～5 d。C组在B组基础上，停用重组人脑利钠肽后给予沙库巴曲缬沙坦治疗，起始剂量为25 mg，一日2次，每周增加25 mg，最大剂量50～100 mg/次。

1.3 观察指标(1)住院期间AHF临床完全缓解(定义为夜间可以平卧呼吸，无夜间憋醒现象，肺部湿啰音减少或消失)时间、出院时血压、N端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平、心功能改善程度、6 min步行距离、住院时间。(2)预后：出院后3个月，对患者进行门诊和电话随访，记录心衰再入院率、心血管死亡率。

2 结果

2.1 3组一般资料比较3组一般资料差异无统计学意义(P>0.05)，组间可比，见表1。

表1 3组一般资料比较

2.2 3组AHF患者院内治疗效果比较与A组比较，B组和C组临床缓解天数和住院时间较短(P<0.05)，出院时血压和NT-proBNP水平较低(P<0.05)，6 min步行距离较长(P<0.05)。与B组比较，C组临床缓解天数和住院时间较短(P<0.05)，出院时NT-proBNP水平较低(P<0.05)，6 min步行距离较长(P<0.05)。3组出院时心功能、左室射血分数、肾小球滤过率和血钾水平差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。A组治疗后NT-proBNP水平下降幅度为(3 577.09±412.07)ng/L，B组为(4 358.34±482.19)ng/L，C组为(4 426.87±487.21)ng/L，B和C组均低于A组(P<0.05)，且C组低于B组(P<0.05)。

表2 3组AHF患者院内治疗效果比较

2.3 3组院内不良反应发生率比较3组一过性血压降低、头晕恶心和低血压发生率差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。

表3 3组不良反应发生率比较/例(%)

2.4 3组随访结果比较与A组比较，B组和C组心衰再入院率较低(P<0.05)。C组心衰再入院率低于B组(P<0.05)，见表4。

表4 3组患者随访结果比较/例(%)

3 讨论

AHF在老年人群中较为常见，并且病情较重[9]。重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦是治疗心衰的常用药，前者用于治疗AHF，后者用于治疗慢性心力衰竭[10-11]。AHF患者存在BNP不足和(或)抵抗状态，重度心衰时内源性和外源性BNP活性减弱。内源性BNP具有利尿、舒张血管、抑制交感神经、抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统等作用[12]。重组人脑利钠肽是一种与内源性BNP具有相似生物活性的合成肽，可以抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统及交感神经系统，能够降低肺动脉楔压、左心室舒张压，治疗AHF可取得较好的效果[13-14]。重组人脑利钠肽可以和利钠肽受体结合，舒张血管平滑肌细胞，升高细胞环单磷酸鸟苷浓度，降低全身动脉压，减轻心脏前负荷[14]。沙库巴曲缬沙坦是血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，通过抑制肾素血管紧张素系统并调节BNP而改善心肌重构，可以改善老年AHF患者的心功能，促进症状缓解[5,15]。沙库巴曲缬沙坦联合重组人脑利钠肽可以上调BNP水平[16]。本研究结果显示，重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦序贯治疗老年AHF效果较好。

NT-proBNP和 6 min步行距离常用于评价AHF治疗效果。本研究中，与A组比较，B组和C组临床缓解天数和住院时间较短，出院时血压和NT-proBNP水平较低，6 min步行距离较长。与B组比较，C组临床缓解天数和住院时间较短，出院时NT-proBNP水平较低，6 min步行距离较长，结果提示重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦序贯治疗AHF可取得较好的疗效。既往研究显示，无论是初诊还是心衰复发，都应该早期应用血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂，越早给药越能获益，院内给药既可以进一步降低NT-proBNP水平，又可降低3个月内心衰患者再入院率和心血管死亡率[17-19]。本研究结果中3组患者心功能、左室射血分数、肾功能指标的比较无统计学差异，也说明了心功能改善与脑啡肽抑制剂有关。重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦序贯治疗老年AHF的机制可能与降低血清肿瘤细胞因子α和丙二醛水平、提高谷胱甘肽过氧化物水平等有关[20]。

在安全性方面，尽管重组人脑利钠肽组和序贯治疗组的低血压发生率较高，但是给予小剂量多巴胺均会缓解，而且与沙库巴曲缬沙坦组比较无统计学差异，说明短期内给予重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦造成的低血压风险是可以接受的。另外，3组肾小球滤过率和血钾水平比较无统计学差异，说明药物对肾脏并无明显副作用。

综上所述，重组人脑利钠肽和沙库巴曲缬沙坦序贯治疗老年AHF效果较好，利于改善预后。本研究也存在一定局限性，例如样本量较小，随访时间较短，未分析生物学机制，今后将扩大样本量行进一步探讨。