急性缺血性卒中静脉溶栓后24 h血压变异与早期神经功能恶化的关系

张美霞，胡传琛，杨 雯，邵慧军

据统计，我国脑卒中的年龄标化发病率超过336/10万，位列全球第一，每年因脑卒中死亡人数达170万，高居全国居民死因首位[1，2]。脑卒中正以其高发病率、高致残率、高死亡率和逐年增长的费用对国民造成巨大的社会、经济负担。

急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)是最常见的卒中类型，占所有脑卒中69.6%～70.8%。急性缺血性脑卒中患者发病后4.5 h内静脉内使用重组组织型纤溶酶原激活剂(rt-PA)静脉溶栓治疗因其可以改善患者预后而被国内外各大指南推荐。尽管如此，欧洲急性卒中协作研究 (european cooperative acute stroke study，ECASS)Ⅲ实验结果显示，在发病后3～4.5 h静脉rtPA溶栓治疗仍有约半数患者预后不佳[3]。

研究发现，在接受 rt-PA 静脉溶栓治疗的 AIS 患者中约有6%～38%在溶栓后24 h内出现神经功能缺损加重、病情恶化的现象，研究中将此现象称为早期神经功能恶化[4]。发生早期神经功能恶化最常见的原因是症状性出血转化和恶性脑水肿，但既往研究发现这部分患者仅仅各占20%，仍有大于一半的患者发生早期神经功能恶化原因不明[5，6]。早期神经功能恶化严重危及急性缺血性脑卒中患者的临床预后[7，8]。Simonsen等[9]研究发现，静脉溶栓后发生早期神经功能恶化的患者90 h的致残率是未发生早期神经功能恶化的14.9倍。另外，对于轻型卒中患者，静脉溶栓治疗后神经功能恶化，更是让患者及家属难以接受。既往研究表明，基线过高的收缩压或高度变化的血压不仅与症状性颅内出血的风险增加有关[10]，而且与早期死亡及3 m时的功能不良结果有关[11，12]。此外，高度可变的血压还会破坏脑动脉自动调节系统，不利于再灌注[13]，甚至导致AIS患者低灌注梗死进展或高灌注致再灌注损伤，可能导致早期神经功能恶化。因此，本研究旨在探索基线血压及血压的变异对 AIS 患者接受静脉溶栓治疗后早期神经功能恶化的影响。

1 对象与方法

1.1 研究对象 前瞻性收集2020年1月1日-2020年10月30日在我院就诊的接受静脉溶栓治疗的AIS患者。入组标准如下：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南 2018》诊断标准的急性缺血性卒中患者；(2)年龄>18岁；(3)接受rt-PA溶栓的患者起病时间<4.5 h，接受尿激酶溶栓的患者起病时间<6 h；(4)患者了解研究的目的和要求并且知情同意。排除标准：(1) 住院不满 24 h离院者；(2) 严重心肺肝肾功能不全患者；(3) 患有全身性炎症疾病、头部肿瘤、活动性感染者。收集患者的基线临床资料，如年龄、性别、血压、溶栓前美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分、有病情变化时NIHSS评分、溶栓后24 h NIHSS评分、发病至溶栓时间、溶栓前血压水平、溶栓前血糖水平以及既往病史(包括高血压病、糖尿病、冠心病、既往卒中或短暂性脑缺血发作史、高脂血症等)。血压包括溶栓前收缩压、舒张压，溶栓后每1 h测量一次血压并记录舒张压和收缩压。

1.2 研究方法

1.2.1 血压的测量 测量静脉溶栓前血压(X1)，静脉溶栓后每小时测量一次血压并记录舒张压和收缩压分别标记为X2、X3、X4、…、Xi、…、X25。记录上述血压的最大值(max)、最小值(min)以及均值(mean)。计算相邻血压的差值，并分别记录每小时血压升髙或降低的最大值。血压变异性的评估包括下列参数：标准差(sd)、连续变异度(sv)。sv为相邻血压差值平方的均值的平方根。

1.2.2 静脉溶栓治疗 重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator，rt-PA，国勃林格英格翰国际公司生产)使用方法：按指南规定的0.9 mg/kg，最大剂量90 mg，其中10% rt-PA在最初1 min内静脉推注，其余rt-PA持续滴注1 h。用药期间及24 h以上严密监护患者。

尿激酶(武汉人福药业有限责任公司生产)使用方法：按指南规定的100万～150万IU，溶于生理盐水100～200 ml，持续静脉滴注30 min。用药期间及24 h以上严密监护患者。

1.3 结局的评估 早期神经功能恶化的定义：接受静脉溶栓后24 h内发生的神经功能恶化。神经功能恶化的评定：入院后24 h内由同一位医生进行NIHSS评分，将任何一次NIHSS评分较接受静脉溶栓治疗即刻 NIHSS 评分增加超过4分或死亡。NIHSS评定时机：接受溶栓治疗即刻、溶栓后24 h以及发现症状波动时。

2 结 果

共纳入2020年1月1日-2020年10月30日在我院就诊的接受静脉溶栓治疗的急性缺血性卒中患者150例，其中7例因症状过重进入重症监护病房治疗或24 h内出院，9例资料不全，最后134例纳入分析。其中，平均年龄(67±13)岁，女性54例(40.3%)，NIHSS评分中位数为5(3～9)分，早期神经功能恶化11例(8.2%)。从表1可以看出，神经功能恶化患者基线NIHSS评分大于非神经功能恶化患者(11 vs 5，Z=-3.458，P=0.001)，收缩压最大值(SBPmax)较高(180.8 mmHg vs 166.2 mmHg，t=-2.057，P=0.042)，收缩压标准差(SBPsd)较大(17.7 vs 14.2，t=-2.567，P=0.011)，收缩压变异度(SBPsv)较高(21.9 vs 16.8，t=-1.988，P=0.049)，舒张压最大值(DBPmax)较高(114.9 vs 99.4，t=-2.567，P=0.011)，舒张压标准差(DBPsd)较大(12.8 vs 9.8，t=-2.431，P=0.016)。

表1 急性缺血性卒中患者是否有神经功能恶化的单因素分析

表2 急性缺血性卒中患者是否有早期神经功能恶化的多因素分析

二元Logistic回归分析提示，静脉溶栓24 h后SBP均值、SBP最小值、DBP均值、DBP最小值并非早期神经功能恶化的独立影响因素；而将血压变异相关指标(sd、sv)、血压最大值分别纳入回归模型后发现，SBPsd、SBPsv、SBPmax、DBPmax、DBPsd是静脉溶栓后神经功能恶化的独立预测因素；DBPsv有静脉溶栓后神经功能恶化的独立预测因素的趋势。

4 讨 论

急性缺血性卒中接受静脉溶栓患者外周血压变异越大，收缩压及舒张压最大值越高，越容易出现24 h内神经功能恶化。

既往研究发现，在接受 rt-PA 静脉溶栓治疗的 AIS 患者中约有6%～38%在溶栓后24 h内出现神经功能缺损加重[4，6]。2020年发表在STROKE杂志上的一项多中心临床试验的数据报道，接受静脉溶栓后24 h内出现早期神经功能恶化的发生率为6.7%[7]。本研究中24 h内神经功能恶化发生率为8.2%，这与既往研究相似。早期神经功能缺损的原因不明，最常见的原因为症状性脑出血及脑水肿，分别占所有原因的20%和25%[5]。

一方面，既往研究发现血压变异性、收缩压及舒张压高值越高与静脉溶栓后严重出血转化相关。EPITHET及ECASS-Ⅱ多中心、前瞻性临床试验发现血压的升高与静脉溶栓后pH型出血转化相关[11，14]。Ko等人发现，无论是否接受静脉溶栓，急性缺血性卒中患者收缩压变异性高与72 h出血转化以及14 d出血进展相关[15]。刘克勤等人研究发现接受静脉溶栓后6 h的SBP变异性与pH型出血转化或症状性出血转化相关[16]。而pH型出血转化或症状性出血转化容易致患者早期神经功能缺损加重[13]。

另一方面，接受静脉溶栓后24 h外周血压变异性越大，越不易达到早期脑组织再灌注。在生理情况下，脑血流灌注压可通过头部小动脉、毛细血管平滑肌代偿扩张或收缩来维持相对稳定的脑灌注压，因而外周血压波动不会过度影响脑灌注水平。而急性缺血性卒中患者的全脑自动调节功能受损，以梗死侧半球更为显著，导致外周血压变化与脑灌注之间的关系趋向线性[17，18]。此时，脑灌注可能对外周血压变化更为敏感。外周血压变异可能会更大程度地恶化脑灌注。此外，刘克勤等人[10]针对血压变异性与早期再灌注的研究发现，达到再灌注的患者在静脉溶栓后24 h内SBPsv显著低于未再灌注患者。另外，最近的研究发现，在接受再灌注治疗后发生早期神经功能恶化的患者中更容易出现半暗带及梗死体积的扩大[19]。在对轻型卒中及短暂性脑缺血发作未经静脉溶栓治疗患者的研究发现，血压变异与72 h发生神经功能恶化相关[20]。本研究存在一定的不足之处。首先，本研究记录接受静脉溶栓后24 h内的血压及神经功能缺损评分，神经功能出现恶化亦可能引起血压升高或降低，故两者之间的因果关系难以确定。其次，本研究为单中心、小样本、观察性研究，虽然严格制定入组及排除标准控制偏倚，但仍存在人群的偏倚，需多中心大型临床试验进一步论证。

综上所述，本研究结果提示，急性缺血性卒中患者在接受静脉溶栓治疗后早期血压变异越大，收缩压及舒张压最大值越高，越容易出现早期神经功能恶化。对于极端高血压患者应降压治疗，而对于未发生极端高血压的患者来说，静脉溶栓后24 h内维持其血压平稳依然很重要。该结果需大型临床试验进一步论证。