辣椒素受体在动脉粥样硬化发病机制中作用的研究进展

陈鑫，楚兰

中国心脑血管疾病负担正逐年增加，已成为重大的公共卫生问题，其中不合理膳食是心脑血管疾病主要的且可改变的危险因素之一[1,2]。近年来的多项中国慢性病前瞻性研究发现，辣椒饮食是中国人群心脑血管疾病等主要慢性病的独特保护因素[3]。1997年，国外学者[4]首次克隆出辣椒素受体，根据其通道结构及特性又将其命名为瞬时受体电位香草醛亚型1（transient receptor potential vanilloid 1，TRPV1）。近年来越来越多的研究表明TRPV1 在动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）及相关危险因素的发生发展中发挥重要作用。本文就近年来辣椒素受体与AS关系的研究进展予以综述。

1 TRPV1概述

1.1 TRPV1的结构及分布

TRPV1 的 cDNA 全长共 2 514 个碱基对，编码838 个氨基酸。TRPV1 是一种四聚体通道，包括S1～S6 六个跨膜区及 S5 和 S6 之间的孔区[4]。氨基端（N端）和羧基端（C端）均位于细胞内，可调节蛋白质的功能活性。N 端有3 个锚定蛋白重复域和多个磷酸化结合位点，可与钙调蛋白和三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP）结合。C端由一个TRP结构域组成，包括钙调蛋白结合区和磷脂酰肌醇结合区，参与电压门控通道开放的调节，并与磷脂酰肌醇和蛋白激酶结合从而调节受体的温度传感器[5]。TRPV1 最初发现表达于感觉神经纤维，因此早期研究主要集中在疼痛的传导，主要包括热痛和炎性痛方面[6]。此外，TRPV1还表达于骨骼肌、心脏、脂肪组织及其供应血管，参与调节血管张力及血压水平[7]。

1.2 TRPV1信道激活或调节

TRPV1 可被多种不同的因素激活，包括热（温度＞43.0 ℃）、酸（pH＜5.9）、辣椒素、肽类毒素、花生四烯酸代谢产物、脂氧合酶等[8]。虽然TRPV1 是一种多模态受体，但它对辣椒素表现出极高的灵敏度和亲和力[4]。在细胞内，钙离子（Ca2+）通过结合并激活钙调蛋白，使其与TRPV1的N端或C端结合，从而抑制TRPV1 的活性[9]。其他二级信使如蛋白激酶A（protein kinase A，PKA）和蛋白激酶C（protein kinase C，PKC）也能调节TRPV1的活性[10,11]。

2 TRPV1与AS

2.1 TRPV1调节血压

高血压是AS的一个重要的危险因素，血压升高会对内皮细胞产生机械性损伤，可促进低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein-cholesterol，LDL-C）进入内膜，以及增加单核细胞与内皮细胞的黏附，并向内膜下迁移，从而加速AS的发生和发展[12]。近年来TRPV1和血压之间的关系得到较多关注。

一方面，部分研究发现TRPV1 可能通过以下几种机制发挥降压作用：①TRPV1 在外周神经被激活后，可促进降钙素基因相关肽（Calcitonin gene-related peptide，CGRP）的释放，产生降压作用[13]。CGRP 是一种有效的血管扩张剂，可通过抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统来预防高血压的发生和发展，目前被认为对多种心血管疾病具有保护作用[14]。②激活TRPV1 可提高肾小球滤过率，抑制α-上皮钠离子通道，增加尿钠排泄，进而减少血容量及降低血压[15]。③TRPV1 自身可作为压力感受器，感受血管内机械压力的变化从而参与调节血压[16]。④激活TRPV1 可以增加内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的表达和一氧化氮（NO）的生成，产生舒张血管、降低血压的效应[17]。辣椒素的降压作用已在多项大型流行病学研究中得到验证[18,19]。

另一方面，也有学者认为TRPV1 在高血压的发生与发展中起促进作用。早在2011 年就有研究发现，喂食辣椒素可剂量依赖性地升高小鼠的平均动脉压，其可能的机制是激活TRPV1 可促进血管内皮素生成并激活血管内皮素A 受体，从而导致血管收缩及血压升高[20]。近期研究同样发现，激活平滑肌细胞中的TRPV1 可升高细胞内Ca2+水平，收缩体内外小动脉，同时减少冠脉血流量，最终使全身血压升高[7]。上述研究提示TRPV1 对血压的调节作用尚存在争议，实验设计和干预措施的不同可能是造成这种差异的原因。

2.2 TRPV1调节脂质代谢

LDL-C 水平与AS 的进展密切相关。氧化低密度脂蛋白（oxidized low-density lipoprotein，ox-LDL）可参与内皮功能障碍、白细胞活化、泡沫细胞形成、平滑肌细胞迁移和增殖及血小板黏附和聚集等一系列过程，最终加速AS的发生及发展[21]。

多项研究表明辣椒素激活TRPV1可调节脂质代谢，但结论不完全一致。Gao等[22]利用高脂饲料喂养的载脂蛋白E基因敲除（ApoE-/-）小鼠构建AS模型，通过体内实验证实激活TRPV1可上调ATP 结合盒转运体A1（ATP binding cassette transporter A1，ABCA1）的表达，促进平滑肌细胞内胆固醇外流，减轻脂质蓄积，最终减少主动脉斑块面积。Yang 等[23]对AS 模型豚鼠加以不同剂量（2.5 mg/kg、5 mg/kg、10 mg/kg）的辣椒素进行干预，发现不同剂量的辣椒素均可降低总胆固醇、甘油三酯、LDL-C水平，升高高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein，HDL-C）水平，并能减少主动脉斑块面积及内膜厚度。大型流行病学研究显示，辣椒素总摄入量与LDL-C 和LDL-C/HDL-C比值呈负相关，但与甘油三酯水平呈正相关[24]。因此，需要更多的临床研究进一步探讨辣椒素在脂质代谢中的作用。

此外，TRPV1还可以减少泡沫细胞形成。来源于平滑肌细胞的泡沫细胞是AS病变中含量最丰富的细胞，至少占AS病变细胞的50%[25]。有研究表明平滑肌细胞源性泡沫细胞的形成与沉默信息调节因子1（silent information regulator transcript-1，SIRT1）损伤和核因子-κB活性增强有关。SIRT1是一种抗AS因子，可通过肝 X 受体-α（liver X receptor-α，LXR-α）/ABCA1 信号通路调节胆固醇代谢[26]。辣椒素激活TRPV1可保护SIRT1并抑制核因子-κB信号转导，从而抑制泡沫细胞的形成和迁移[27]。在巨噬细胞源性泡沫细胞中，Zhao 等[28]发现激活TRPV1 可调节LXR-α依赖的转录，上调ABCA1 和 ATP 结合盒转运体 G1（ATP binding cassette transporter G1，ABCG1）在巨噬细胞中的表达，从而调节脂质代谢及延缓AS的发展。

2.3 TRPV1诱导自噬

自噬是细胞在各种病理或生理条件刺激下吞噬受损的细胞器或其他相关蛋白质，并将其运送到溶酶体中进行降解的过程[29]。自噬在促进胆固醇外流、减少泡沫细胞的形成和抑制炎症方面起着至关重要的作用，因此可以在一定程度上减轻AS[30]。既往研究表明TRPV1与细胞自噬有着密切的联系。Gao等[22]发现TRPV1 通道的激活可诱导细胞内Ca2+内流，促进细胞自噬，并阻碍泡沫细胞的形成及脂质蓄积。Wei等[31]发现TRPV1能促进Ca2+内流和激活腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信号通路，改善自噬通量和心肌细胞活力，最终减轻早期缺氧心肌细胞的损伤。此外，研究证实TRPV1可以通过AMPK 信号通路激活平滑肌细胞的自噬-溶酶体途径，抑制ox-LDL参与的平滑肌细胞中泡沫细胞的形成[32]。

2.4 TRPV1改善内皮细胞损伤

内皮细胞在维持血管稳态中发挥重要作用，内皮细胞功能障碍是AS的早期标志之一[33]。Pham等[34]研究发现TRPV1活化可增加细胞内Ca2+浓度，上调Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶Ⅱ（Calcium/Calmodulin dependent protein kinase Ⅱ，CaMKⅡ）和Ca2+/钙调蛋白依赖性蛋白激酶的激酶β（Calcium/Calmodulin dependent protein kinase kinase β，CaMKK β）的表达，Ca2+和CaMKⅡ及CaMKKβ结合可促进eNOS的活化和NO的产生，从而减轻内皮功能损伤。此外，研究发现辣椒素可激活PKA，减少活性氧的产生，抵抗氧化应激，从而改善内皮细胞功能损害[35]。

2.5 TRPV1抑制炎症

TRPV1在炎症过程中的作用尚未完全明确。Wei等[36]研究发现在ApoE-/-小鼠中，敲除TRPV1基因可升高白细胞介素-6、单核细胞趋化蛋白-1和巨噬细胞炎性蛋白-2水平，并加重肝脏脂肪变性的程度，提示TRPV1可能具有抑制AS的功能。Wang等[37]发现激活TRPV1可上调磷酸肌醇3激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）通路和下游的eNOS/NO通路，抑制核因子-κB的活化，减少细胞因子、趋化因子的产生，从而减轻内皮细胞的炎症反应。此外，TRPV1 激活后释放的CGRP还可能在一定程度上抑制机体炎症反应[38]。

2.6 TRPV1抑制血管平滑肌细胞增殖

血管平滑肌细胞的增殖和迁移是血管重塑的主要原因之一，也是 AS 的重要发病机制[39]。TRPV1 可通过激活 AMPK 信号通路来抑制血管平滑肌细胞的增殖和迁移，进而抑制血管重塑[40]。此外，激活TRPV1能上调过氧化物酶增殖物激活受体-α的表达，减少ox-LDL诱导的超氧阴离子生成，从而抑制血管平滑肌细胞的表型转化和增殖[41]。

2.7 TRPV1抑制细胞凋亡

既往研究证实，eNOS 缺乏可增加平滑肌细胞聚集蛋白聚糖基因的表达，促进平滑肌细胞凋亡，从而促进AS 的发展[42]。CGRP 通过抑制CaMK Ⅱ/环磷酸腺苷反应元件结合蛋白（cAMP response element binding protein，CREB）信号通路，减弱蛋白聚糖诱导的平滑肌细胞的活性氧依赖性凋亡，且该抑制作用能被CGRP抑制剂消除[43]。此外，CGRP可以通过调节丝裂原激活蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase，MAPK）水平，从而抑制活性氧诱导的平滑肌细胞凋亡[44]。

3 结语和展望

综上所述，TRPV1 的抗AS 能力已经在多项基础研究中得到确认，其机制主要是通过调节血压及脂质代谢，并诱导细胞自噬、改善血管内皮损伤、抑制炎症及细胞凋亡和抑制平滑肌细胞增殖等，但研究结论不完全一致。对于TRPV1 和AS 关系的探讨，目前主要集中于基础研究领域，缺乏来自人群的大型临床试验予以验证。探索TRPV1 在AS 相关性疾病中的作用机制，将可能为心脑血管疾病提供新的治疗靶点和干预手段。