可降解鼻窦药物支架临床应用研究进展

张军军，丁雪瑞

(空军军医大学唐都医院耳鼻咽喉头颈外科，陕西 西安 710038)

慢性鼻窦炎(Chronic rhinosinusitis,CRS)是一类发生在鼻腔、鼻窦黏膜的慢性炎症性疾病，是耳鼻咽喉头颈外科的常见病。中国人群CRS的总体发病率约为8%，略低于欧美(欧洲10.9%，美国12%～14%)[1]，但其发病率以每年0.3%的速度增长，已然位列慢性疾病第8位[2]。而功能性鼻内镜鼻窦手术(Functional endoscopic sinus surgery,FESS)作为该病首选的外科治疗手段，却因术后窦口狭窄、瘢痕增生、鼻腔粘连、息肉复发和持续的炎性反应等并发症的存在，大约1/5的CRS患者不得不再次手术治疗[3-5]。经报道，口服和鼻用激素可以减轻这些术后并发症[6-7]。事实上，相比于口服，包括鼻喷雾剂、滴剂及鼻腔冲洗和鼻腔雾化等鼻用激素的使用并没有增加全身性疾病的风险[8-10]。但是，鼻喷糖皮质激素作为鼻用主要药物，其在鼻腔内的分布，以及药物是否能够准确到达病变深部组织仍未可知[11]。可降解鼻窦药物支架(Cross-coupling effect,BCES)可以精准地放置于FESS术腔，并通过不断的、定量的向术腔释放激素类药物，弥补了这一不足[12]。本文就BCES的发展历史、作用和种类、安全性及有效性等进行综述。

1 BCES发展历史

早在20世纪70年代，Neel等[13]通过动物实验证实软的硅胶材料和硬硅胶材料相比，能够减少组织纤维化和成骨细胞活性，比较适合黏膜生长。因此，软硅胶制作支架被逐渐报道。在1994年，Shikani[14]介绍了一种硅胶制作的中鼻道支架，通过放置于鼻内镜手术患者的术区来预防鼻腔粘连。至2000年，Freeman额窦支架和Rains额窦支架被相继报道[15-16]。Rains额窦支架类似于治疗分泌性中耳炎的“T”型通风管，其直径为4 mm或6 mm，可将其置入并固定于额窦口，用来维持额窦通畅[16]。但是，治疗慢性鼻窦炎不仅是解决窦腔通畅的问题，炎性反应也应该被重视。于是，一种表面涂有60 μg地塞米松的药物支架问世。它不仅具有硅胶支架通畅引流的特点，还具有地塞米松的抗炎特点[17]。Beule等[6]利用动物实验表明，它可以减少肉芽形成，同时，并不影响组织的上皮化过程。然而，这些硅胶支架因为管内堵塞、局部肉芽增生以及不能长时间固定于理想位置等原因并没有被临床广泛应用[18]。随着临床医生对慢性鼻窦炎发病机制的逐步探究，美国FDA在2011年正式批准了一类BCES投入临床，我国国家食品药品监督管理局于2017年也批准了该类产品[19]。

2 BCES作用及种类

BCES具有两个作用：一是利用其支架作用来维持鼻内镜术后窦口或鼻腔的通畅；二是通过糖皮质激素的抗炎能力来减少FESS术后的并发症，包括鼻腔粘连、瘢痕和息肉等[20-21]。目前国内外被临床广泛使用的可降解类固醇支架主要有两种：①由Intersect ENT公司研发，于2011年8月获FDA批准的Propel支架。该产品结合类固醇释放技术，能将药物输送至特定鼻窦组织并被人体完全降解[22]。它是由一种可降解的生物共聚物，聚乳酸(Lactic acid，PLG)构成支架主体，在主体表面涂覆370 μg糠酸莫米松组成，其在防止鼻腔粘连和维持窦口开放的同时，可降低术后瘢痕、炎性反应、息肉以及中鼻甲偏移的发生率[23]。该公司为了满足临床的不同需求，还研发了PROPEL Mini、PROPEL Contour以及Sinuva产品[12]。②除了Intersect ENT公司研发的Propel系列产品外，我国由浦易生物研发的“全降解鼻窦药物支架系统”(商品名：祥通)已被我国国家药监局批准投入临床使用[19]。该产品支架材料为丙交酯-乙交酯共聚物，涂层中主要药物为625 μg的糠酸莫米松，还包括输送系统和辅助工具[19]。

3 BCES临床应用有效性及安全性

大量文献报道，BCES对于维持鼻内镜患者术后窦腔的开放和减少炎性反应是安全、有效的。2011年Murr 等[24]对43例施行FESS手术的双侧慢性鼻窦炎患者进行多中心研究：其中38例一侧鼻腔放置Propel支架作为试验组，另一侧鼻腔放不含药物的支架作为对照组，经鼻内镜随访2个月后，试验组鼻腔粘连的概率仅为5.3%，而对照组为21.1%。同时，试验组的术后炎症程度及鼻息肉的发生率要低于对照组；排除了30 d内曾使用过糠酸莫米松治疗的患者后，对5例接受了双侧鼻腔植入Propel支架的患者，分别于术后第7、14、21和 30天晨起抽血，检测血浆中糠酸莫米松的浓度均低于30 pg/ml；检测晨起血中皮质醇浓度，也均在正常范围内，该支架并未引起肾上腺皮质功能减退。

Forwith 等[20]通过对50例(共90例鼻窦，因10例患者接受单侧植入Propel支架，40例患者双侧植入)慢性鼻窦炎FESS术后的患者进行随访，发现在术后30 d时，该类支架降解后平均残余量为完整支架的14.9%，术后60 d时，仅剩0.2%；术后30 d，息肉组织、Frank息肉病、明显黏附及中鼻甲偏移的发生率分别为10%、2.2%、1.1%和4.4%。在术后21 d时，有1例患者出现头痛，可能原因是术腔结痂附着于Propel支架后鼻窦压力变化和异物刺激而造成的，将支架取出后，患者头痛症状消失；在随访60 d的过程中，仅有1例患者需要修正手术。另外，眼科医生评估了所有患者(89眼，90侧眼中有一只人工假眼)的术前眼压：支架侧平均眼压15 mmHg，非支架侧平均眼压14.7 mmHg，当术后30 d再次测量眼压时发现，支架侧和非支架侧平均眼压均为14.3 mmHg。相比较，术后眼压值略低于术前，且两者没有统计学差异；通过比较晶状体混浊程度，研究者认为该支架并未引发白内障。

Marple 等[21]在2012年也分析了Propel支架的有效性和安全性，该研究通过对105例接受了该支架的慢性鼻窦炎术后患者随访90 d，认为Propel支架可以降低鼻腔粘连、息肉形成和再次手术的发生率；同时，随访3个月内的所有患者均未出现明显的眼压变化，也未引发白内障。

王奎吉等[25]在嗜酸性粒细胞型鼻息肉患者的鼻内镜术中随机选择鼻腔植入全降解鼻窦药物支架(祥通)，通过评估鼻部症状视觉模拟量表评分、Lund-Kennedy鼻内镜评分、黏膜病理嗜酸性粒细胞计数等指标认为，全降解鼻窦药物支架可以抑制黏膜炎症，改善鼻内镜评分,促进术腔良性转归；并且，该文中提到，对于禁忌口服激素的患者，可以使用该类鼻窦药物支架。

BCES除了应用于FESS术后的成人患者外，Bangiyev 等[26]利用Propel支架来预防后鼻孔闭锁的患儿术后术腔狭窄，通过1年随访，3例患儿后鼻孔均通畅，也未出现并发症,故认为该支架对于儿童患者也是安全有效的。另有研究者[27-28]利用鼻窦球囊扩张结合全降解药物支架治疗儿童慢性鼻窦炎，认为疗效确切。但目前对于儿童患者的使用，仍缺乏大样本临床研究[26]。

该类产品在应用于FESS术后患者，具有诸多优势：①支架最终降解为二氧化碳和水，对人体无害；②支架能起到局部压迫支撑作用，减轻鼻窦、鼻腔填塞所带来的不适感；③药物缓慢定量释放，抑制炎性反应；④2个月左右，部分支架被组织吸收，剩余部分随吞咽进入消化系统，排出体外，患者无取出填充物的痛苦[29]；⑤降低术后患者鼻腔内弯曲菌属、肠球菌属阳性率[30]；⑥慢性鼻窦炎患者术中植入该支架是安全、有效和可行的[19]。该类支架引起的严重并发症少见[25]，但也曾发生。比如：Tang 等[31]在2019年介绍了1例BCES引起严重并发症的患者。该患者鼻内镜术后出现头痛、意识模糊和恶心症状，行CT检查发现大量颅内积气，经2次手术共取出8个支架，其中1个药物支架已经穿透硬脑膜凸入颅内。因此，多个支架植入单侧鼻腔是否安全，仍未可知。BCES被临床广泛使用的同时，可降解的抗生素支架也被人们逐渐重视。Cho等[32]利用可降解环丙沙星支架治疗动物模型中上颌窦内绿脓杆菌的感染，发现该支架植入2周后，明显减少了绿脓杆菌的菌量及生物膜的形成。

目前，临床上除了BCES外，还有一些鼻用不能被人体吸收的合金支架也在使用。童红霞等[33]将氯雷他定、色甘酸钠、地塞米松、盐酸麻黄素和左氧氟沙星混匀后敷设在镍钛合金丝支架上，治疗98例中-重度、常年性的变应性鼻炎患者，28 d后，通过分析患者的主观和客观体征评分，认为其疗效优于丙酸氟替卡松鼻喷雾剂。事实上，为了解决鼻腔、鼻窦如何高效给药的问题，Acclarent公司研发了一款能够靶向输送药物的微型植入装置(Relieva StratusTMMicro Flow Spacer)，该产品通过向患者的窦口鼻道复合体输送曲安奈德而发挥作用，但其在治疗结束后需要被取出[34]。早在2013年，Sjogren等[35]就曾报道1例45岁的慢性鼻窦炎伴鼻息肉患者因FESS术后该类装置未被及时取出，2个月后再次就诊时发现鼻息肉复发，医生必须得再次手术切除息肉并取出该异物。有文献[36]报道，这种不可吸收的植入装置若在鼻腔时间较长，可能会产生并发症，如：持续过敏、息肉形成和黏膜炎症等，原因可能与这些材料本身引起的强抗原反应有关。该类产品的并发症还包括：鼻腔疼痛、支架移位、出血、支架作为异物引起的窦口阻塞等。

4 结 语

糖皮质激素具有显著的抗炎、抗水肿和免疫抑制作用，是CRS治疗中最重要的药物[37]。糠酸莫米松(Mometasone furoate,MF)作为一类高效、非特异性的糖皮质激素。在炎症早期，能减少白细胞浸润、抑制胃血管扩张，从而减轻炎性渗出和水肿。在炎症后期，可以阻止成纤维细胞和微血管的异常生长，使肉芽组织的增长速度减慢，从而减轻粘连和瘢痕。另外，它还具有促进抗炎因子的生长，阻止炎性因子的生成，加速炎性细胞的凋零和死亡等作用[38]。MF被选择用来作为BCES的药物涂层是合适的，因为它不仅局部抗炎作用强大、全身生物利用度低，而且容易被人工合成[39]。在EPOS-2020中，推荐慢性鼻窦炎的成人患者术后植入BCES[40]。但该类鼻窦药物支架的费用昂贵，造成患者的住院费用增加，这也是我们必须考虑的问题之一[3]。不过，Rizzo等[41]认为通过该支架的植入，可以减少因术后息肉复发、鼻腔粘连等问题而不得不采用的术后干预频次，进而抵消因支架植入造成的额外费用。但对于BCES的使用，临床医生仍有一些疑虑。比如：①该支架所携带的药物量是否足够？②药物释放的效率如何？③该支架在FESS手术结束时被放置于鼻窦口，此时创面的渗血黏附于支架是否会影响药物的定量释放？④术后鼻腔填塞导致的支架移位是否影响其疗效？⑤它的临床适应证有哪些，即是否所有FESS术后的患者都需要BCES来降低窦口堵塞、粘连和息肉的发生？这些问题我们无法回答，仍缺乏足够的临床研究来阐明。鼻窦解剖复杂，FESS术后的给药问题一直困扰着临床医生。赵玉祥等[42]发明了一款鼻窦冲洗给药器，该产品通过鼻窦薄层CT扫描，利用电脑重建鼻腔、鼻窦空间，结合3D打印技术，个性化地设计出适合不同患者的鼻前庭塞和鼻窦冲洗给药管，实现局部冲洗和给药。它能精准无创地到达给药部位，其结构简单、操作便利，成本较低。或许，这款无创的鼻窦冲洗给药器在一些方面可以补充BCES的缺点。不过，据笔者了解，这款发明目前未大规模应用于临床。