糖皮质激素与牙周健康关系研究进展

张 乐，陈 悦,陈姿伶，钟梁秋月

(西安交通大学口腔医学院牙周病科，陕西 西安 710004)

糖皮质激素(Glucocorticoids，GCs)属于一种类固醇皮质激素，在20世纪40年代被发现有抗炎和免疫抑制的作用。目前广泛应用于自身免疫性、炎症性和过敏性疾病[1]，如类风湿性关节炎[2]、系统性红斑狼疮[3]、皮肌炎[4]、移植排斥反应和哮喘[5]等。但是长期GCs治疗，会产生一系列不良反应，其中对牙周健康也会造成一定的影响，如对牙周软硬组织的破坏，同时对牙周炎的病程发展也有一定促进作用。本文讨论了GCs治疗对牙周组织的影响，以及对于需要长期GCs治疗的患者，牙周病的治疗策略。

1 GCs与牙周病

牙周病患者中血浆皮质醇水平常较健康者高，尤以男性患者明显。若此时因全身疾病需应用GCs治疗时，患者体内GCs水平将会明显升高，从而可能影响牙周组织自身的修复能力、破坏炎症性牙周软硬组织和加速牙周炎症的进展。

1.1 GCs破坏健康牙周组织的修复能力 GCs作为药物进行治疗系统疾病时，即便在牙周组织健康的状况下，也可能会影响牙周组织中成纤维细胞和成骨细胞的功能，从而影响牙周组织的修复能力。GCs会通过直接或间接的途径促进骨溶解，同时使牙周组织的修复能力下降。Compston[6]认为，在健康骨组织中，骨吸收和骨形成过程是动态平衡的，而GCs治疗后，早期可能出现一定程度骨吸收的增加并伴随着骨形成的抑制，使动态平衡被打破，造成骨快速丢失，从而出现糖皮质激素诱导的骨质疏松症(Glucocorticoid-induced osteoporosis,GIOP)。当此时的牙周状态处于炎症环境下，一旦出现牙周组织的破坏，机体将不能及时进行有效的修复，同时GCs使胶原合成下降，从而牙周膜的机械屏障作用进一步减弱，导致细菌更易入侵牙周组织,使其破坏进一步加重[7]。

1.2 GCs对炎症性牙周软硬组织的影响 骨质疏松患者易感牙周病，并使牙周炎进展速度和严重程度增加[8]。有横断面和纵向研究表明，全身性骨质疏松和总骨量与颌骨局部的骨质疏松和牙槽骨丢失密切相关[9]。近几十年，大多数关于骨质疏松与牙周炎相关性的研究，都集中于绝经后或一些疾病并发症所致的骨质疏松对牙周附着丧失造成的影响[10]，而GIOP对牙周组织的影响也是重要因素之一。动物实验表明[11-14]，长期或大量应用GCs可以诱导骨质疏松症，GIOP会加重牙周局部炎症破坏的程度，使牙槽骨厚度和骨量显著减少，尤以根分叉区为严重[15]。组织学结果表明，成骨细胞数量、细胞间基质、牙槽骨高度、成纤维细胞数量减少且散在，且胶原纤维数量显著减少[12]。值得注意的是，即便减少GCs剂量，可能仍会有类似的破坏存在，有学者认为这些异常改变的机制可能是影响了牙周蛋白基质的代谢[14]。

GCs在牙周炎中的作用主要体现在对成骨细胞数量及功能的影响。有研究表示，GCs环境下，基质细胞和成骨细胞中巨噬细胞集落刺激因子(Macrophage colony stimulating factor，M-CSF)及RANKL的表达增加了，并降低其可溶性诱饵受体骨保护素的表达[16]，从而促进了骨吸收和降低成骨细胞活性。同时，长期暴露于GCs环境下，还会通过WNT/β-catenin通路[17](成骨细胞形成的关键调控因子)直接影响前成骨细胞，即间充质细胞向脂肪细胞系的细胞分化，而非向成骨细胞分化，导致成骨细胞数量减少，细胞凋亡增加。其次，GCs还会导致破骨形成和破骨细胞寿命的延长。另一方面，长期的皮质类固醇治疗会减少胃肠对钙的吸收[18]，诱导高钙尿，可提高血清甲状旁腺激素水平，从而进一步增加牙槽骨吸收。

然而，有学者认为GCs并不是会加重所有牙周病的临床症状。动物实验表明[19]，GCs局部注射到牙龈组织中，毛细血管通透性会降低，浆细胞和肉芽组织会减少，胶原合成受到抑制，使出血性和退行性牙龈炎的临床症状得到改善。目前针对GCs对牙周组织造成破坏的说法还模棱两可。其中原因可能包括用药剂量不同，以及不同患者群体正在服用的药物之间的相互作用不同等。尽管皮质类固醇具有公认的抗炎和免疫抑制作用，但应用于伴有牙周炎的全身炎症性疾病的治疗时，需要密切观察其牙周炎症的进展情况及相应的控制情况。

1.3 GCs加速牙周组织炎症的进展 GCs显著的抗炎作用一旦应用于牙周感染环境下时，似乎会加重疾病的进展过程。动物研究证实[15,20]，全身应用GCs会加重、加速实验性牙周炎的牙周组织破坏，组织学上表现为牙周组织中炎症浸润得更明显，甚至局部出现牙骨质表面吸收区。此外，在该环境下，菌斑的存在可能会刺激炎症细胞浸润的更明显且牙槽骨破坏更严重，菌斑仍是控制牙周组织炎症的关键环节，在全身应用GCs时，菌斑的控制可能需要尽可能彻底且更频繁，从而减小这类易感环境下，GCs可能诱导的菌斑对牙周组织的不良反应。

2 GCs与牙周相关治疗

2.1 GCs与牙周正畸 正畸矫治的生物学基础包括颌骨的可塑性、牙骨质的抗压性、牙周膜内环境的稳定性。牙槽骨是高度可塑性的组织,矫治过程中骨的变化主要是破骨与成骨之间平衡的生理过程,而GCs正是打破了这种骨的改建平衡，从而造成的GIOP可能会影响正畸效果。有动物实验评估了GCs对正畸牙齿移动(Orthodontic tooth movement,OTM)的影响。Kalia等[21]在大鼠实验中发现，长期给药组和短期给药组的大鼠牙齿移动率都增加了,且长期给药组的移动率是明显高于短期给药组，这可能是提高了机体对甲状旁腺激素的敏感性,使得骨的周转率增加了。形态学鉴定技术分析也肯定了GCs环境下骨更新率的变化。故Kaslia提出接受GCs治疗者，若能将不良反应控制到最低,是可以进行正畸治疗的。短期用药者,应推迟正畸直至GCs治疗结束并停药为止；若已接受正畸治疗,应将正畸力控制到最小,并延长复诊的间隔时间；对于长期用药者,由于牙齿移动的速度增加,应增加调整正畸力的频率。目前关于GCs与OTM之间关系的研究大多局限于动物实验，且实验结果并不一致，最近一项动物模型的研究述评中表示[22]，这种结果的不一致性可能是由于所评估的研究方法不一致。目前GCs对正畸牙齿移动的影响仍存在争议，仍需更科学严谨的实验研究来证明两者间的关系。

2.2 GCs与牙周种植 如今种植技术日益成熟，种植义齿也逐渐被人们广泛接受。种植的质量主要与骨质和骨量相关，而长期进行GCs治疗可能造成的GIOP对种植的影响也不容忽视。种植过程中成功的关键因素是种植体周围的骨结合程度，而在GIOP中，骨的再生能力受损，主要涉及成骨细胞(Osteoblast,OB)活性的改变，这可能要归因于细胞外基质(Extracellular matrix,ECM)的变化影响了OB与ECM的黏附，或者是由于黏着斑激酶(Focal adhesion kinase,FAK)等蛋白质对黏附介导的信号级联反应的改变。Perinpanayagam等[23]取骨质疏松症(Osteoporosis,OP)或骨关节炎患者的OB，发现来自OP部位的OB不像非骨质疏松的OB那样附着和扩散。并且在OP的OB中，早期黏附介导的事件，如细胞黏附、附着和通过磷酸化酪氨酸的FAK信号可能会改变。当延长地塞米松治疗期(长达3周)时，显示了FAK蛋白水平和FAK磷酸化酪氨酸信号通路受到影响，而磷酸化的FAK与FAK水平的升高无关，进一步表明FAK参与减少细胞黏附性的可能性。但也有研究在GIOP组中未发现显著性差别[24]。

3 GCs对牙周组织影响的调控

现已有许多形态学研究描述了GCs对牙周组织的影响，强调了当长期GCs治疗的患者牙周组织处于炎症时，GCs即成为加重和加快牙周组织破坏的风险因素，而针对这些可能存在的影响，很多学者提出了不同方式来改善长期GCs治疗患者的牙周状况。

3.1 氟化物 氟化物已被证明对致龋菌的生长及产酸有显著的抑制作用[25]。有学者提出氟化物还有一定的骨保护作用。NaF被证明可以通过增加 Runx2 和 Osterix 的表达水平部分地刺激成骨细胞的成骨，并且在500 μmol/L水平时效果最佳[26]。而后在被诱导为实验性牙周炎的大鼠饮用水中加入500 μmol/L 的NaF，30 d后发现NaF 治疗显著降低了实验性牙周炎大鼠牙周组织中的多形核白细胞的浸润，且免疫组织化学分析显示，在NaF治疗的实验性牙周炎大鼠中 Runx2 的表达增加。Bhawal 等[27]的研究表示，NaF可以阻断RANKL对活化T细胞转录因子-核因子(NFAT)C1的诱导作用，从而抑制组织蛋白酶K和MMP-9的表达，最终抑制了RANKL诱导的破骨细胞生成。其次，氟化物还被应用于修饰种植体表面[28]，来提高种植体的存活率及限制种植部位的骨丢失。但当长期氟暴露超过推荐限度1.5 mg/L(WHO)时，再加上低钙摄取量，可以导致牙齿的严重磨损和下颌骨质量的严重损害[29]，这对于GIOP者维护牙周组织的完整性是十分不利的，所以在推荐氟化物作为潜在治疗方式来保护GIOP的牙周组织时，需要控制剂量，同时注意补充钙的摄取，限制氟在体内的过多吸收。目前针对GIOP者使用氟化物作为预防牙周破坏的相关实验还较少，还需要更充分的实验提供一种适宜的使用方式及使用剂量。

3.2 他汀类药物 他汀类药物是通过抑制3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A(HMG-CoA)还原酶，从而降低内源性胆固醇的合成能力，在临床上常被用于治疗高胆固醇血症和心血管疾病。除了其调血脂的作用，近年来多项研究发现，他汀类药物还有显著的调节炎性反应、骨保护和抗氧化的作用，可能对GCs治疗下的牙周组织有益。全身应用阿托伐他汀(Atorvastatin,ATV)时可以减少GCs环境下牙周炎的牙槽骨骨丢失量，甚至达到完全保护骨完整性的作用，且可逆转以中性粒细胞为标志的白细胞增多，这些结果都可以解释为ATV的抗炎和骨保护作用[29]。以ATV为代表，他汀类药物的抗炎活性表现在：促炎细胞因子(如TNF-α、IL-1β、IL-6及IL-8)表达的降低，及他们的调节因子TGF-β和IL-10的升高[30-32]，且可以抑制MMP-2、MMP-9、MMP-1和MMP-8[33]；一些体外和体内实验中发现，他汀类药物在降低了炎性反应的同时，显著降低了RANK/RANKL和增加了OPG的作用[34-35]，还诱导了成骨细胞中骨涎蛋白2(BSP2)的表达[34]。这对其骨保护作用是意义重大的。除此之外，他汀类药物还可能通过前烯基蛋白转移酶减少底物(包括法尼基焦磷酸和香叶基焦磷酸酯)，来抑制靶蛋白的预烯化，最终抑制破骨细胞的细胞骨架成熟，同时，通过减少蛋白预烯化和磷脂酰肌醇-3激酶途径来刺激成骨细胞中VEGF的表达，从而促进成骨细胞的分化。这可能与他汀类药物抑制了Wnt/β-catenin通路有关，从而阻止了GCs环境下，间充质细胞向脂肪细胞系的细胞分化，维持了其向成骨细胞的正常分化。他汀类药物还被证明可以通过增强过氧化氢酶、血红素加氧酶1(HO-1)和超氧化物歧化酶(SOD)活性，抑制NADPH氧化酶活性，减轻氧化应激[35-36]，进一步保护成骨细胞，且可以提高碱性磷酸酶(ALP)活性。这些研究结果都证明了他汀类药物在骨保护方面的优势，可以抑制破骨细胞的生成的同时刺激成骨细胞分化，强调了他汀类药物促骨组织愈合、减少骨丢失的特性。全身或局部应用时[36]，从组织学及影像学角度都可以观察到包括附着水平及骨组织在内的牙周组织的部分再生，甚至能够达到完全逆转牙周破坏的程度。这提示他汀类药物再GCs治疗时，有保护骨组织、促进骨再生和减少软组织炎症方面的潜力。

3.3 低能量激光治疗 系统性因素和药物的不良反应是传统牙周治疗方案的战略性挑战，这促使需要提出一些补充疗法来补偿这些复杂因素存在下的牙周修复过程。利用低能量激光治疗(Low-level laser therapy,LLLT)作为一种非侵入性的生物调节疗法，有助于减轻疼痛和减少炎症，同时促进愈合和组织修复过程，因为LLLT可以增加细胞活力刺激线粒体和细胞膜感光细胞ATP的合成，可促进成骨细胞的增殖率，同时利于修复过程，诱导干细胞增殖及分化，并增加胶原的合成[37]。Migliario等[36]认为980 nm 照射后活性氧(Reactive oxygen species,ROS)增加，这影响了细胞增殖率。同时，980 nm 波长的半导体激光主要在45 J/cm2、0.75 W和0.75 W/cm2的参数下可以通过PI3K/Akt/Bcl-2通路激活细胞，生物调节前成骨细胞，调节它们的代谢时间[37]。

LLLT的这些优势恰巧补偿了长期GCs治疗对牙周组织造成的破坏。Garcia等[15]提出用LLLT作为辅助治疗方式，成功预防了GIOP对大鼠实验性牙周炎进一步的牙周组织破坏，辅助应用LLLT时，给予地塞米松处理的动物牙槽骨丢失与未给予地塞米松处理组之间没有统计学差异，并且骨丢失都显著少于单纯传统机械治疗组，其骨小梁粗大甚至无吸收现象，牙周组织未见明显的炎症浸润灶，牙周韧带完整有序。在单纯使用LLLT时，不能控制根分叉区的骨丢失，这时LLLT的作用，可能解释为它与牙齿表面细菌的离散交互作用。所以应在传统机械治疗破坏了牙齿表面微生物环境的前提下，再使用LLLT作为辅助治疗来控制GIOP的牙周破坏。针对LLLT作为GCs治疗下，维护牙周健康的辅助方式，还需要探索其有效的照射参数。

4 结 语

根据现有研究以及临床经验表明，GCs对一些炎症性/免疫性疾病的治疗在目前是必要且有效的，但长期用药所带来的不良反应同样值得关注。长期GCs治疗,会破坏健康牙周组织的修复能力、减少成骨细胞数量并且延长破骨细胞寿命，从而牙槽骨骨密度降低，造成GIOP，甚至降低牙槽骨高度，加速牙周炎的进展。对于一部分需要长期应用GCs治疗的患者，有学者提出了可以尝试给予氟化物、他汀类药物或LLLT来改善GCs对牙周组织可能造成的破坏。同时为了这类患者牙周健康的维护，应及时而有效的进行口腔卫生维护，以预防牙周病的发生和发展。一般建议在GCs治疗期间，定期进行牙周状况的评估与维护，从而及时预防在易感环境下，牙周炎的发生或炎症破坏的加重；需进行种植或正畸等治疗者，建议在停止GCs用药至少半年到1年后，积极控制牙周局部炎症，待牙周状况稳定且牙周组织的修复能力恢复后再开始相关治疗。