氨甲环酸预防和治疗产后出血的研究进展

张 丽, 卢 丹, 张立英

(扬州大学临床医学院/江苏省苏北人民医院 妇产科, 江苏 扬州, 225001)

产后出血(PPH)是孕产妇死亡的重要原因之一[1]。抗纤溶剂已经被广泛用于预防和治疗非孕产妇的出血。组织纤溶酶原激活剂可以使纤溶酶分解纤维蛋白，氨甲环酸(TXA)可以竞争性抑制纤溶酶原的溶酶结合位点，维持纤维蛋白稳定，防止纤维蛋白溶解，进而减少出血[2]。TXA在心血管手术中起着关键作用。在冠状动脉手术中，麻醉诱导后使用TXA, 术后出血显著减少，以及与再次手术和输血量显著相关[3]。在骨科手术中，围术期使用TXA 能显著减少手术出血和输血需求[4]。在妇科手术中，TXA可减少良性子宫切除术后出血量和因术后出血而再次手术的发生风险[5]。

继发性子宫收缩乏力、胎盘早剥引起的PPH的产妇体内纤维蛋白溶解活性增加。产妇体内的内皮细胞在胎盘剥离后，大量释放组织纤溶酶原激活剂，血清D-二聚体水平在产后不久也显著升高，表明纤维蛋白溶解活性增加在PPH中可能发挥重要作用[6-7]。这些为抗纤溶剂(如TXA)在预防、治疗PPH方面的合理作用提供了基础。但TXA能否预防PPH尚有争议，本文就使用TXA预防和治疗PPH的相关研究进行综述，期望能够更加安全有效地使用TXA，以预防和治疗PPH。

1 TXA在PPH中的有效性

TXA用于治疗妊娠期出血性疾病，包括血管性血友病、VII缺乏因子和Bernard Soulier综合征[8]。 近年来，针对预防性使用TXA能否有效降低PPH的发生率或减轻PPH的严重程度，一些研究者做了相关试验。

1.1 预防PPH

1.1.1 预防阴道分娩PPH: 一项关于预防性使用TXA预防PPH的综述和Meta分析[9]表明，预防性使用TXA可以使产妇在分娩后2 h内出血量平均减少85 mL, 同时PPH的发生率也降低(阴道分娩PPH定义为出血量大于500 mL; 风险比RR=0.37; 95%CI为 0.20～0.67)。 但预防性使用TXA对产妇产后是否需要输血并没有影响。一项双盲、多中心试验[10]显示, 3 891例单胎妊娠大于35周的产妇，在阴道分娩后2 min内，随机接受预防性静脉注射1.0 g TXA或安慰剂治疗，结果表明，与安慰剂组相比, TXA组宫缩剂使用率降低了2.4%(P=0.003), PPH发生率降低了2.2%(P=0.01)。

NOVIKOVA N等[11]研究中，阴道分娩的产妇随机接受预防性静脉注射1.0 g TXA或安慰剂治疗或无干预。该研究对比分析了预防性使用TXA对阴道分娩后PPH的疗效。其结果显示，预防性使用TXA可以降低阴道分娩后PPH的发生率(RR=0.42, 95%CI: 0.28～0.63)。张丽等[12]研究结果与上述研究相似，阴道分娩产妇在胎儿娩出后预防性应用1.0 g TXA能减少阴道分娩产妇的产后出血量并降低产后出血率。

但目前研究[11, 13]提示在阴道分娩产妇中预防性使用TXA不能降低产后大于1 000 mL出血的发生率及输血率。相关研究显示，PPH发病率(95%CI: 0.57～1.29,P=0.46)和产后输血率(95%CI: 0.92～2.27,P=0.11)无显著差异。

在产科中，对于阴道分娩的产妇预防性使用TXA的研究仍较少。目前研究显示预防性使用TXA可显著降低阴道分娩产妇产后的出血量，降低PPH的发生率，但是并不能显示对产妇产后的输血率和大出血相关并发症等方面的临床意义，故预防性使用TXA预防阴道分娩产妇PPH的有效性仍需要样本量较大、设计良好的随机对照试验进一步验证。

1.1.2 预防剖宫产术后PPH: 研究[11, 14-16]表明, 在剖宫产分娩的产妇当中预防性使用TXA可以减少产后出血量，降低产后出血率。SIMONAZZI G等[14]对9个随机对照研究进行了荟萃分析，包含2 365例剖宫产分娩产妇，对比分析了预防性使用TXA组与无干预组PPH的差异。与无干预组相比，预防性使用TXA组产后出血量减少160.27 mL(95%CI: -224.63～-95.92), 1 000 mL以上的产后大出血发生率低，且大出血更容易控制。此外与无干预组相比，预防性使用TXA可减少3.10%宫缩剂的使用(RR= 0.54, 95%CI: 0.36～0.81), 同时降低了产后输血的比率(RR= 0.33, 95%CI: 0.19～0.58)。另外该研究还显示, 2组不良结局比较无显著差异: 预防性使用TXA组2例产妇发生血栓栓塞事件，无干预组1例产妇发生血栓栓塞事件。该研究纳入标准广泛，包括多胎妊娠，这同时也增加了临床异质性，因为纳入的研究在TXA使用剂量、干预时间和出血测量方法上存在差异，有可能影响研究结果的可靠性。

李君等[15]研究显示，瘢痕子宫产妇预防性使用TXA组术后至产后出血量显著低于对照组。相关研究[16]中，在计划性剖宫产分娩的产妇中预防性使用TXA可有效降低PPH的发生率以及输血率。

1.2 治疗PPH

一项双盲安慰剂对照的妇女试验研究[17]中, 10 051例PPH产妇作为治疗组接受了1.0 g TXA治疗; 9 985例PPH产妇作为对照组，给予了安慰剂。该研究结果显示, TXA治疗组因PPH造成的病死率为1.5%, 安慰剂组为1.9%, 差异有统计学意义 (RR= 0.81, 95%CI: 0.65～1.00,P=0.045), 并且如果在分娩后3 h内给予TXA, 这种效应会增强, TXA治疗组因PPH造成的病死率为1.2%, 安慰剂组为1.7% (RR=0.69, 95%CI: 0.52～0.91,P=0.008)。但使用TXA并没有显著降低子宫切除术率，治疗组为3.6%，安慰剂组为3.5% (RR=1.02, 95%CI: 0.88～1.09,P=0.65)[15]。其他手术干预率，包括宫内填塞、人工胎盘摘除、动脉栓塞及动脉结扎，在治疗组与安慰剂组之间没有显著差异[17]。根据这些研究的结论，建议无论造成PPH的原因是什么，无论分娩方式，所有PPH产妇应尽早使用TXA治疗[5]。

尽管有充分证据表明，早期给予TXA对于PPH有很好的治疗效果，但仍存在一些相互矛盾的数据。一项回顾性队列研究[18]评估了TXA在高资源环境下对严重PPH(定义为需要输血至少4单位红细胞或其他等同血液制品)患者治疗的效用。 在这项研究中，早期使用TXA没有带来生存优势(总体产妇发病率/病死率比值比为0.92, 95%CI: 0.66～1.27)。但由于该研究为回顾性分析，且研究病例数相对较少，其并没有评估产妇因PPH死亡的情况。

2 TXA在PPH中使用剂量及使用时间

2.1 预防使用剂量及使用时间

根据相关研究[9-11, 14-15]推断，如考虑预防性使用TXA, 可以预防性给予TXA 1.0 g或基于体质量给予10 mg/kg, 静脉推注。预防性给药时间在皮肤切开或脊髓麻醉前10～20 min; 或者在脐带钳夹时预防性给药，以避免胎盘转移药物，在非孕妇中静脉输注TXA后，母体血清TXA水平在几分钟内达到峰值[19]。对于某些具有出血高危因素的妇女，可考虑预防性使用TXA。

2.2 治疗使用剂量及使用时间

PPH时立即给予TXA可提高70%以上的生存率 (95%CI: 1.42～2.10,P<0.000 1); 但每延迟15 min给药，TXA的治疗效益就会下降10%; 在分娩后3 h以上使用TXA, TXA的治疗效果不佳; 这说明即使是短暂的延迟也会显著降低TXA治疗带来的生存效益[18]。目前，世界卫组织(WHO)建议PPH时，尽早给予TXA 1.0 g, 加入10 mL溶液中静脉推注，推注时间大于10 min, 如果PPH持续大于30 min或在24 h内再次出血给予第2剂1.0 g TXA静脉推注[4]。

3 TXA使用风险

妊娠是一种高凝状态，故存在血栓栓塞的风险，理论上使用TXA可增高血栓栓塞风险。但相关体外研究[20]表明，即使孕妇在分娩前血液中增加超过10倍治疗水平的TXA也并不会增加血栓风险。此外，多项体内研究[11, 13-15]未发现使用TXA与静脉血栓栓塞风险增加之间存在关联。 例如在相关妇女试验[17]中，与安慰剂组(0.3%)相比，使用TXA治疗的患者血栓栓塞性疾病风险发生率(0.3%)差异无统计学意义(RR=0.88, 95%CI: 0.54～1.43,P=0.603)。

近年来，由于对TXA与血栓引起的肾皮质坏死和急性肾衰竭之间相关性的关注，产科使用TXA一直受到质疑[21]。一项对严重PPH妇女的回顾性研究[21]证明，使用TXA是与6个月后肾功能不佳的唯一相关因素。但在这些研究中，血流动力学不稳定和弥漫性血管内凝血通常是肾功能损害的主要原因，所以有必要进一步研究TXA在肾皮质中的剂量和时间依赖性作用。

孕产妇使用TXA是否会对新生儿造成不良影响的相关研究数据较少，但目前尚无与围生期给予孕产妇TXA治疗引起新生儿不良结局的报告[21]。 在妇女试验[17]中，与安慰剂组相比, TXA治疗组新生儿的病死率没有升高。 虽然TXA可通过母乳排泄，但乳汁中含量很少。使用TXA治疗2 d, 在末次给药后1 h后，母乳中TXA的浓度为血清峰值浓度的1%[22]。一项长期研究[23]对比分析了在母乳喂养期间服用TXA与另一种药物(阿莫西林)对婴儿神经系统发育的影响，其结果无显著差异。目前证据表明, TXA在母乳喂养期间使用是安全的。

4 结 语

全球孕产妇死亡的主要原因之一是PPH, 如孕产妇存在出血高危因素，其PPH的严重程度也会增加。TXA是一种兼具安全性和有效性的治疗PPH的药物，建议尽早将TXA用于已诊断的PPH产妇的治疗，尤其是使用子宫收缩剂效果不佳的情况下。 在预防PPH方面，一些研究数据显示有益，但在推荐所有孕产妇分娩后预防性使用TXA之前，仍需要进行高质量的随机对照试验。