ABO血型与静脉血栓栓塞症关系的研究进展

郑国学, 康藤耀, 仲 伟, 陈 开, 李冈栉

(1. 四川省遂宁市中心医院 心血管外科, 四川 遂宁, 629000;2. 川北医学院附属医院 血管外科, 四川 南充, 637000)

静脉血栓栓塞症(VTE)是因静脉系统内的血液异常凝结引起的静脉回流障碍性疾病，包括深静脉血栓(DVT)和肺栓塞(PE)。VTE具有高发病率、高病死率、严重后遗症等特点，已经成为严重威胁人类身体健康的重大临床问题[1]。研究[2]显示，在年龄超过60周岁的患者中，若DVT继发PE, 30 d内病死率为21.7%, 而30 d后病死率高达42.6%。随着对VTE研究的深入，肿瘤、外伤、制动等VTE常见的危险因素已被普遍认可，但仍有30%～50%的DVT未发现明确病因[1]。血栓形成后综合征(PTS)是评价DVT预后的重要指标，也是DVT患者中晚期的严重并发症。

ABO血型系统是最重要、最常用的一种临床血型分类，按照红细胞所含抗原不同可分为A型、B型、AB型和O型4种血型。不同血型之间最根本的区别在于其红细胞表面的血型抗原糖链末端不同, A型血的糖链末端为N-乙酰半乳糖胺, B型血为半乳糖, AB型血两者皆有，O型血两者皆无(含前体抗原H)，这些血型抗原结合在细胞表面的脂质层中。研究[3]发现非O型血较O型血的血型抗原更加突出于细胞表面，这种突出可能成为某些微生物或信号分子的结合位点。近年来研究[4-6]发现, ABO血型不仅在输血与遗传鉴定方面具有重要作用，而且在消化系统疾病、感染性疾病、肿瘤性疾病等方面也发挥着重要作用。目前对ABO血型与VTE预后关系的研究仍较少。本研究对ABO血型与VTE及其预后关系的研究进展进行综述。

1 ABO血型与DVT

自1963年首次报道了ABO血型与VTE存在一定关联后，关于血型与DVT关系的研究便层出不穷[7-8]。一项针对丹麦和瑞典人群的随访研究[9]共调查了1978—2012年1 300多万名健康献血者的动脉或静脉血栓性疾病发生情况，结果显示，非O型血较O型血有更高的动脉或静脉血栓发生风险。李观强等[8]共纳入约2.3万个病例的Meta分析研究也证实，在无诱因组、外伤组、手术组和肿瘤组患者中，非O型血均是发生DVT的独立危险因素。一项针对育龄期临产孕妇的研究[10]也发现，非O型血孕妇较O型血孕妇凝血功能更加亢进，有更高的血栓形成风险。上述研究均提示非O型血是DVT发生的危险因素，即O型血是DVT的保护因素。但也有不同的研究结果, HADDAD R A等[11]的回顾性病例对照研究共纳入426例行中心静脉置管(PICC)患者，其中227例置管后彩超检查发现上肢深静脉或浅静脉血栓形成, 199例未发现血栓，血栓形成组和对照组在血型分布上的差异无统计学意义(P=0.391); Logistic多因素分析结果表明，非O型血PICC患者较O型血患者发生血栓性事件的优势比(OR)仅为1.1, 不支持血型与PICC患者发生DVT有关联。此外，一项关于创伤后并发DVT的研究[12]也表明，血型与创伤后并发DVT无明显相关性，创伤对凝血功能的影响较血型对凝血功能的影响更大。施志能[13]分析200例严重创伤患者的DVT发生情况与血型的关系，发现在严重创伤患者中，非O型血是DVT发生的独立危险因素，创伤等级越高，血型对DVT形成的影响越大。上述研究结论的不一致可能与所选研究对象特殊、统计分析方法不同有一定的关系，但大多数研究均表明非O型血较O型血人群DVT发生率更高。

2 ABO血型与PE

PE多继发于下肢DVT, 由下肢静脉内血栓脱落随血流流到肺动脉并阻塞与之直径相当的血管引起，有学者[11]认为二者是同种疾病在不同阶段的表现形式。虽然是同种疾病，但二者在临床特征上却存在巨大差异，其中PE具有突发性、不可预见性及病死率高的特点。近年来关于ABO血型与PE相关性的研究报道也越来越多。DUBINSKI D等[14]回顾性分析了387例神经重症监护室患者发生PE的危险因素，发现非O型血和未使用苯丙香豆素(一种长效抗凝剂)是神经危重症患者发生PE的2个独立危险因素。赵海歌[15]研究比较了73例PE患者和146例正常人群，结果发现PE组中O型血患者所占比率较对照组更低(19.17%∶38.36%), 差异有统计学意义(P<0.05), 即O型血人群不易发生PE; 该研究还发现, PE组和对照组A型血的分布差异也有统计学意义(P<0.05), 即A型血者较非A型血者更易发生PE。美国的一项病例对照研究[16]共纳入230例PE患者和2个对照组，比较不同血型间PE的发生及转归情况，结果显示PE组患者的血型分布与赵海歌[15]的研究结论一致; 此外，该研究还对比了O型血与非O型血PE患者的住院时间、近中期死亡情况和不良事件发生率，发现O型血与非O型血PE患者上述指标的差异无统计学意义(P>0.05); 按照性别分亚组后却发现，男性O型血患者的总死亡率显著高于非O型血患者，并认为这与PE患者长期大剂量抗凝治疗有关，因为O型血患者发生VTE风险较低是因为较低的凝血因子水平[15], 这可能也是其出血风险较高的原因。

3 ABO血型与DVT预后的关系

3.1 ABO血型与PTS

PTS是DVT的严重并发症，发生率为20%～50%, 严重的PTS患者静脉性溃疡发生率约10%[17-18], 但也有报道[19]称高达24%的DVT患者发生中重度PTS。PTS的主要危险因素有血栓负荷重(中央型或混合型DVT)、未正规抗凝、血栓复发、残余静脉阻塞(RVO)及肥胖等[17, 20-21], 因此研究者们都在尽力探索其危险因素，以给予针对性的干预，降低PTS的发生率。一项纳入606例首次发作的近端DVT患者的随访研究发现，在平均随访14个月后, O型血组有50例(25.6%)患者出现PTS, 而非O型血组为142例(34.5%), 差异有统计学意义(P=0.028), 说明非O型血DVT患者发生PTS的风险较O型血患者高1.53倍(RR=1.53)[22]。研究[23]发现，非O型血DVT患者发生RVO的风险也较O型血患者高[21], 而DVT后RVO是PTS的重要危险因素，这也间接说明非O型血患者PTS发生率较O型血患者更高，并建议对非O型血的DVT患者采取更加积极的预防措施以减少PTS的发生。因此，对于有PTS发生高危因素的LEDVT患者(如非O型血者)，应尽早采取更加积极的治疗手段和更充分的预防措施以改善患者的预后，降低PTS发生率。

3.2 ABO血型与VTE其他预后指标的关系

残余血栓是指DVT经过抗凝治疗3～6个月后血栓仍未完全溶解，部分残存血栓发生机化的情况[24]。研究[25-26]显示，残余血栓不仅是DVT后发生PTS的危险因素，也是DVT和PE复发的危险因素。DENTALI F 等[27]通过对268例DVT患者进行回顾性分析发现，非O型血患者发生残余血栓的风险较O型血患者高3.71倍，即非O型血是血栓残余的独立危险因素。

VTE复发是指VTE患者经抗凝治疗6个月后再次出现VTE事件[15]。VTE复发通常发生在初次VTE事件后1年内，发生率为7.8%～12.1%, 初次VTE无明显诱因者复发率更高[28]。VASAN S K等[9]研究结果显示，非O型血DVT患者复发率较O型血患者高1.67倍，在PE患者中该比值为1.47, 提示非O型血患者较O型血患者更易出现VTE复发。

在DVT相关并发症方面, HAJIZADEH R等[16]通过比较PE患者中O型血与非O型血的出血事件和近期死亡情况发现, O型血的男性PE患者总体死亡率较非O型血患者更高，分析可能与O型血人群体内血管性血友病因子(vWF)和凝血因子VⅢ(FVⅢ)水平较非O型血患者更低有关，因为vWF和FVⅢ是参与止血的关键因子, O型血人群较低的vWF和FVⅢ水平意味着更高的出血倾向。

4 ABO血型与VTE相关性的可能机制

非O型血发生VTE的风险较O型血更高，但其具体机制和原因仍未完全阐明。O型血和非O型血人群vWF和FVⅢ水平的差异可能是重要原因。vWF是由内皮细胞和巨核细胞合成的一种大分子抗原，主要作用有2个: 首先是介导血小板黏附、聚集于暴露的血管内膜下胶原纤维，从而促进血栓形成; 其次是作为保护性载体与FVⅢ结合，形成vWF-FVⅢ复合物，防止FVⅢ被降解失活。较高水平的vWF和FVⅢ不仅可进一步提高血小板的黏附性和聚集性，从而引发高凝状态和血栓性事件，而且vWF本身对vWF-FVⅢ复合物有趋化作用，可诱导vWF-FVⅢ向内皮细胞受损部位移动，从而参与凝血过程[29]。研究[15, 30]表明，在DVT患者、PE患者及正常人群中，非O型血人群体内vWF与FVⅢ均较O型血人群更高。一项队列研究[31]发现, vWF与FVⅢ是VTE的独立且呈剂量依赖性的危险因素，这些研究均说明临床上VTE事件的发生与vWF和FVⅢ关系密切。但也有研究不支持上述观点，最近的一项关于非O型血与晚期慢性肝病患者门静脉血栓形成(PVT)及血浆vWF和FVⅢ水平关系的队列研究[7]发现，相对于O型血，非O型血晚期慢性肝病患者体内FVⅢ水平并无显著差异，并认为这可能与晚期慢性肝病患者肝脏合成功能受损有关，但尚无证据证实这一推论。

ABO血型基因多态性是引起不同血型之间VTE风险不同的更深层次原因[32]。在ABO血型基因中，与VTE有关的等位基因位点主要有 2个, rs8176719和rs2519093(前者是A1血型的标记基因座[33], 后者与非O型血相关, C纯合缺失即为O型血[34])。一项关于葡萄牙人人群单核苷酸多态性(SNPs)与VTE事件相关性的研究[35]表明, rs8176719与VTE之间在加性模型(与显性模型类似，都是一种解释基因与生物性状之间遗传规律的模型)中仅有微弱的关联，但在显性模型中具有显著关联，表明rs8176719对VTE事件有一定影响; 但该研究并未得出rs2519093与VTE有显著关联的结论，这与HEIT J A等[36]的研究结果不一致(该研究发现白种人群中VTE发生率较高与rs 2519093、rs 8176719、F5 rs6025、F2 rs1799963这4个SNPs均显著相关)。由血型基因多态性差异导致的VTE事件，其具体发生过程尚未完全清楚，有学者[37]认为这种差异是因为非O型血个体vWF和FVⅢ的清除率更低。ALBNEZ S等[38]研究发现，血型对vWF和FVⅢ的影响与衰老密不可分，老年(>55岁)非O型血人群的vWF和FVIII水平较非O型血人群更高，这种差异在青年和中年人群中并不显著, vWF分泌增强和清除降低是造成这种差异的关键。

有研究[39]显示即使在矫正了vWF和FVⅢ的影响后，非O血型与VTE之间的联系仍然存在。糖基转移酶(GTs)是一种在血型基因表达过程中发挥重要作用的酶。在一项病例对照研究[40]中，与血型抗原生成相关的A/B型糖基转移酶(AGT/BGT)活性在VTE组较对照组显著降低，也进一步证实了ABO血型基因可能通过独立于VWF之外的其他途径影响VTE疾病进程。相较于非O型血个体, O型血个体体内的E-选择素、P-选择素及细胞间黏附分子-1 (ICAM-1)的血浆浓度更高[41-42], 高浓度的黏附分子与VTE事件关系密切[43]。奇怪的是，临床观察到的结果却是O型血个体更不易发生VTE，这其中的具体原因尚不清楚。总之，现有研究表明ABO血型等位基因与VTE疾病及预后之间存在密切关联，但ABO血型基因通过何种机制以及在多大程度上引起VTE事件的发生发展尚不清楚，还需进一步研究阐明。

5 结 语

ABO血型与VTE及其预后关系密切，非O型血是VTE事件发生的危险因素，非O型血VTE患者预后较O型血更差，这与非O型血患者体内vWF及FVIII血浆水平更高有关。针对不同血型患者制订个体化的VTE防治方案，在入院时即对合并不良预后因素的VTE患者(如非O型血)采取更加积极的治疗措施和更严密的随访，或可改善患者的预后，降低PTS的发生率。