重复经颅磁刺激治疗帕金森病抑郁的相关研究进展*

沈 瑶 综述，张树山 审校

(川北医学院附属医院，四川 南充 637002)

帕金森病(PD)是一种常见于中老年的神经变性疾病，主要以黑质多巴胺神经元大量变性丢失和神经元细胞质内出现路易小体为特征病理变化[1]，以静止性震颤、肌强直、运动迟缓的运动症状及嗅觉减退、抑郁、焦虑、认知功能障碍、睡眠障碍、便秘、多汗等非运动症状为主要临床特征[2]。大部分患者并不仅仅只表现出运动症状或非运动症状，两者常常同时存在，且PD非运动症状常被人们所忽视。PD运动症状主要影响患者的日常生活能力和工作，而非运动症状则常常会降低患者的生活质量[3]。在PD患者各式各样的非运动症状之中，抑郁症状患病率高、影响大，常会在不经意间造成严重危害，是值得研究的重点和难点。

PD抑郁症状是影响患者生活质量的主要危险因素之一，可以发生在PD运动症状出现前或出现后[4]，会影响患者服药依从性从而导致抗PD药物治疗疗效欠佳。传统的抑郁治疗方案多以口服药物为主，通常需要数周起效，且具有较大的肝功能、肾功能、消化系统损伤等不良反应，也存在疗效不佳的境况，甚至可能对一部分患者无效。近年来，随着经颅磁刺激(TMS)技术的兴起，PD抑郁症状患者的治疗已不再局限于口服药物治疗。重复经颅磁刺激(rTMS)联合药物治疗等新型治疗方法也得到了业界认可，取得了显著疗效。本文将从参数选择、药物联合运用、安全性等方面，就近年来有关rTMS治疗PD抑郁的研究进展进行综述。

1 rTMS技术原理

TMS是一种用于干预和调节大脑功能的物理方法。TMS是基于法拉第电磁感应原理所研发的非侵入性脑电刺激技术，研究者将绝缘线圈放在特定部位的头皮上，开启电源后通电的线圈会产生磁场，当通电线圈与刺激部位相切时，磁场会穿透头皮和颅骨，在大脑中形成感应电场，电场能使刺激部位神经元去极化，改变刺激部位的兴奋性，对神经网络结构及功能进行重塑，从而产生一系列生理、生化反应[5]。研究发现，TMS通过低频或高频脉冲磁场刺激大脑皮质运动区、脊髓神经根或周围神经[6]。脉冲磁场在皮质中间神经元产生感应电流，作用于脊髓前角运动神经元，产生兴奋性突触后电位。神经冲动沿轴突下行至支配的相应肌肉，使其出现收缩动作。医生可通过肌电图仪记录到复合肌肉动作电位，从而引发特定效应。据研究表明，TMS具有无痛、非侵入、易于操作及可进行深部刺激等优点[5]，已被广泛应用于大脑皮质神经分布、神经系统诊断及退化性运动失调等领域的研究中。

rTMS是在TMS基础上研发出的一种治疗技术，其刺激参数包括刺激部位、刺激频率、刺激强度等。低频刺激(≤1.0 Hz)能够抑制大脑皮质的兴奋性，而高频刺激(≥5.0 Hz)则能兴奋大脑皮质[7]。因此，临床常使用低频rTMS治疗皮质过度兴奋性疾病，使用高频rTMS治疗皮质兴奋性较低的疾病。2008年，美国食品和药物管理局(FDA)已批准使用前额TMS作为重度抑郁症患者的治疗手段[3]。在此基础上，国内外大量研究人员对rTMS进行了研究，并在PD领域也取得了巨大的成果。综合各研究人员研究结果来看，rTMS是治疗PD抑郁症状临床可行且有效的方案。

2 不同rTMS参数对PD抑郁的疗效影响

2.1频率选择 有关于rTMS的循证医学指出，高频rTMS刺激左侧背外侧前额叶皮质(DLPFC)可用来治疗抑郁[8]。在此基础之上，国内学者孙剑渊等[9]研究发现，rTMS不同频率可造成双向结果：高频刺激(>1 Hz)主要为兴奋作用，可提高局部皮质兴奋性，有助于促进脑血流和代谢；低频刺激(≤1 Hz)主要为抑制作用，可抑制局部皮质兴奋性，有助于降低脑血流和代谢[10]。陈红波[11]研究发现，与低频磁刺激(0.5 Hz)比较，高频磁刺激(5 Hz)可直接作用于大脑皮质，能够促进内源性多巴胺释放，从而起到治疗PD患者抑郁症状的作用；与低频刺激比较，高频磁刺激对患者的改善作用更加明显，此结果与汤义平等[12]的研究结果基本一致。于雯雯等[13]研究发现，5 Hz高频rTMS刺激双侧前额叶背外侧皮质区，不仅能改善早期PD患者运动障碍，也能明显提高患者脑内5-羟色氨(5-HT)、去甲肾上腺素(NE)、多巴胺等神经介质水平，从而改善患者抑郁症状。此外，该研究还发现，高频rTMS不仅可以改善PD抑郁症状，还可能有延缓病情进展。同样，郭芬[10]研究也发现，高频rTMS不仅改善PD运动症状短期效果明显，对于非运动症状如认知功能损伤、抑郁症状等也有肯定的疗效，且高频rTMS刺激效果优于低频刺激。目前，国内最新指南推荐高频(5 Hz)rTMS刺激左侧DLPFC来改善PD抑郁症状(B级推荐)[14]。但少量研究发现，低频rTMS也可以改善PD抑郁症状。例如，唐雪琴等[15]等采用1 Hz低频rTMS对PD抑郁患者治疗1个月后，试验组患者汉密尔顿抑郁量表评分明显降低，但其研究样本量较少，不能排除存在偏倚的可能。国外学者KOVACS等[16]也发现，使用高频(5 Hz)rTMS治疗PD抑郁患者，可以改善其抑郁症状。以上大部分研究均为数天至数周的短期研究，未对rTMS远期疗效做回访分析。一项荟萃分析发现，rTMS对于PD抑郁症状的短期疗效显著，然而长期疗效则不明显[17]。学术界普遍认为高频rTMS对于PD抑郁症状疗效较好，但最佳治疗频率仍未达成共识，尚未有明确指南，需要进一步研究。

2.2部位选择 在2014年发布的欧洲rTMS临床应用循证医学指南中，高频率rTMS刺激DLPFC被列为治疗抑郁的A级推荐；低频率刺激右侧DLPFC被列为治疗抑郁的B级推荐[7]。欧美已将高频rTMS刺激左侧DLPFC作为难治性抑郁的治疗方法。RENE等[18]以10 Hz高频rTMS刺激DLPFC，发现治疗组PD抑郁患者在抑郁症状、认知功能、日常生活能力和生活质量方面较对照组有明显改善，这与国内罗琴[19]的研究结果基本一致。KOVACS等[16]研究发现,对M1区域进行高频rTMS治疗同样可以改善PD患者的抑郁症状。目前，大多数研究发现，对DLPFC予以rTMS治疗在改善抑郁等非运动症状方面有明确疗效[20]，而对M1区予以rTMS治疗可改善PD运动症状[21]。但是大部分研究者们未完全将刺激部位与刺激频率进行有效区分，其结果并不完全可靠。PD包括运动症状及非运动症状，而运动症状常掩盖非运动症状。在PD抑郁患者治疗靶点的选择方面，除DLPFC外，是否将M1区域作为非运动症状的治疗靶点仍需进一步研究。

3 药物联合rTMS对PD抑郁的疗效

PD抑郁可导致严重后果，但并没有充足的证据提示，某些常用的抗抑郁药(如三环类抗抑郁药、西酞普兰、帕罗西汀等)对PD抑郁治疗有效[22]。在PD抑郁的治疗中，轻中度抑郁建议采用非药物治疗[23]，例如进行心理疏导、参加体育锻炼、改善睡眠习惯、参与团体或社交网络活动，而中重度抑郁患者服用普拉克索及文拉法辛可能对改善抑郁症状有一定效果。随着rTMS技术的兴起，对PD抑郁患者的治疗不再局限于使用传统药物。一项荟萃分析发现，rTMS具有与五羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)相似的抗抑郁功效，且可能还具有改善PD运动功能的额外优势[24]。孙华等[25]研究发现，联合运用rTMS及口服艾司西酞普兰治疗对PD抑郁的疗效优于单独给予rTMS或者单独口服药物治疗。汤俊芬等[26]在常规抗抑郁药物治疗基础上加用低频rTMS后，试验组患者汉密尔顿抑郁量表较对照组评分显著降低。另有部分学者在常规给予多巴丝肼治疗PD的基础上予以rTMS治疗，发现rTMS联合左旋多巴可显著改善PD患者的精神状态，缓解抑郁症状[27]。由此可见，rTMS联合药物治疗PD抑郁的疗效优于仅使用rTMS或仅口服抗抑郁药物，并且无论是高频刺激还是低频刺激，均有明确的疗效。在此基础上，联合治疗的方法更值得临床推广，这也为PD抑郁患者的治疗提供了一个新思路。

4 rTMS的安全性

rTMS的主要不良反应为刺激部位不适、头晕、轻微头痛、耳鸣、听力下降等[28]。其中，刺激部位不适和头痛是最常见的不良反应，通常发生程度较轻，持续时间较为短暂，多数可自行恢复，不会对人体产生致命性危害。诱发癫痫是最为严重的不良反应，发生率为0.01%～0.10%[28]。选择过高的刺激强度和刺激频率、口服药物的影响、外伤等因素可能会增加癫痫发作风险。VONLOH等[29]回顾性分析了77项rTMS研究，发现大部分患者的不良反应表现为头痛、耳鸣、恶心等，在其所纳入的1 137例PD患者中未发现诱发癫痫发作的案例。该研究指出，治疗前佩戴耳塞可以有效减轻耳鸣，遵医嘱服用镇痛药及选择相对舒适的治疗体位可在一定程度上缓解颈痛和背痛的发生。总体而言，rTMS具有较高的安全性，对于rTMS的临床应用，医护人员在治疗前应严格把握适应证及禁忌证，予以个体化治疗方案，且必须具备处理相关不良反应的应急方案，以保证患者安全，而患者则应对rTMS治疗的不良反应充分知情。

5 小结与展望

PD作为中老年人常见病，诊治方面仍有许多难题有待进一步研究和解决。PD抑郁是PD治疗的难点，其抑郁症状常被运动症状所掩盖，情绪问题也常使患者治疗依从性下降，导致PD患者精神症状的评定困难。在无法充分评估患者病情的情况下，早期诊断和治疗存在一定困难[23]。临床研究发现，PD抑郁患病率为4%～90%，中位区间为30%～50%[30]，治疗方案仍以口服药物治疗为主，不良反应较大且没有较好的效果。rTMS是一种非侵入性、无创、安全、有效的PD抑郁治疗方法[5]，国内外多名学者已从刺激频率、刺激部位、联合药物治疗等多个角度研究了rTMS对PD抑郁的机制及疗效，并取得了诸多进展。关于rTMS治疗PD抑郁的方案，由于研究设计各异，且大多数研究样本量较少，时间较短，业界尚无统一的标准发现哪种刺激方式最有效，对治疗的指导也存在一定欠缺。在临床实际应用中，医生大多会根据经验来选择刺激频率、刺激强度、刺激部位、刺激时间等，虽然有一定的疗效，但并未证实是否为最佳选择，因此，在以后的研究中需进一步优化rTMS对PD抑郁的治疗方案，制定规范与标准，以扩大临床应用。