心率变异性临床应用的研究进展

曹文静 张金萍 马建新 祝丙华

[关键字] 心率变异性；自主神经系统；冠心病；心血管疾病；呼吸系统疾病；糖尿病；抑郁症；新型冠状病毒肺炎

心率变异性(heart rate variability，HRV)是指逐次心动周期之间的变化差异，产生于自主神经对心脏窦房结的调节。HRV值的大小并不恒定，可以间接反映心脏自主神经系统的平衡，用于评估交感和副交感神经系统的状况及相互作用；其测量过程无创、易于操作，且有较好的重现性。目前，HRV已成为评价自主神经功能最常用的无创方法之一。随着对HRV研究的不断深入，人们发现其在多种疾病自主神经功能受损程度评估、疾病诊断、病情及预后评估等方面都有重要作用。

1 心率变异性的调节机制

HON等[1]1963年提出HRV的概念，并发现心率变化的减少可能是胎儿宫内窘迫的征兆。WOLF等[2]1978年首次证实了心肌梗死后死亡率升高与HRV降低的相关性。20世纪90年代末，研究证实HRV是急性心肌梗死后死亡的一个极具价值的独立预测指标[3-4]。HRV的变化反映心脏自主神经活动异常，有助于临床疾病的诊断和预防，以及预后判断。

窦房结内自发动作电位的产生速度决定固有心率，当去甲肾上腺素激活窦房结肌细胞上的β肾上腺素能受体后，交感神经系统通过加快窦房结动作电位的放电来提高心率；相反地，副交感神经系统通过释放乙酰胆碱来降低心率，激活窦房结肌细胞上的M2受体，导致窦房结自发性动作电位放电减慢。正常情况下，交感神经和迷走神经功能维持平衡；当出现打破自主神经平衡的疾病时，HRV将发生相应变化：迷走神经活性增强和(或)交感神经活性减弱时HRV增加，反之亦然[5-6]。自主神经功能失调与多种病理状态有关，其可能是导致心血管疾病等一系列疾病发病率及死亡率升高的共同原因[7]。HRV反映了心脏对无法预测的刺激的感知和反应以及顺应变化的能力。HRV分析可用于评估心脏的整体健康状况和自主神经系统状态，可对心肌梗死或心脏性猝死进行预测，评估疾病造成的自主神经功能受损程度，有助于判断急性心肌梗死患者病情严重程度以及预后情况。

2 心率变异性的分析方法

HRV分析大体上可分为线性分析法和非线性分析法。线性分析法易于计算，目前广泛应用于临床。常用的线性分析法有频域分析和时域分析。HRV的时域分析常用指标包括全部正常RR间期的标准差(SDNN)、全程相邻RR间期之差的均方根值(rMSSD)、相邻RR间期差值超过50 ms的个数占总窦性心搏个数的百分比(PNN50)。SDNN是反映心脏自主神经系统调节平衡的重要指标，其降低主要提示交感神经活性增强，而rMSSD和PNN50主要反映迷走神经功能状态，其降低表明迷走神经活性减弱。HRV的频域分析进一步探讨了神经活动对窦房结的影响。常用的频域分析指标有总功率(TP)、高频(HF)、低频(LF)、超低频(ULF)、极低频(VLF)。TP反映自主神经的中枢整合能力；HF主要反映迷走神经的调节作用，且受呼吸深度影响；LF受交感神经和迷走神经的双重调节作用，也有学者认为其主要受交感神经的影响[8]； LF/HF 可定量评估交感神经和迷走神经张力的均衡性，即交感神经和迷走神经何者占优势；ULF和VLF仅占总功率的极小部分，主要受昼夜节律、外周血管舒缩和肾素-血管紧张素系统的影响[9]。由于机体存在电生理、血流动力学、自主神经及体液调控等因素相互影响的复杂关系，HRV的产生存在非线性现象。HRV非线性分析方法中，常用的包括散点图法、参数估算法、非线性预测与建模法等，目前研究较多的是散点图法[10]，其余方法大多局限于理论阶段，缺乏临床应用，仍需进一步研究。

3 心率变异性临床价值的研究进展

3.1 心率变异性与心血管疾病

3.1.1 心率变异性与冠心病 冠心病是最常见的心脏病。自主神经系统对心脏性猝死、心律失常、心肌缺血具有调节作用，由于HRV可以反映心脏自主神经系统的平衡，因此其对心肌梗死后心脏性猝死可起到预测作用。SDNN<70 ms被证明是心血管疾病死亡的独立危险因素，一项荟萃分析显示，与HRV高的心血管疾病患者相比，HRV低的患者全因死亡和心血管事件的风险分别升高了121%和46%[11]。但HRV无法预测特定死因，临床医生无法根据HRV结果制定针对性的治疗方案，限制了HRV的临床应用[12]。由于心肌梗死后交感神经功能亢进和(或)迷走神经张力减小，自主神经系统失衡，调节功能减弱，因此致命性心律失常的发生率升高。有研究发现，HRV降低对心肌梗死后发生心室颤动有预测价值[13]，提示急性心肌梗死患者入院后24 h内应持续监测HRV变化，以便在心室颤动发生时及时采取干预措施[14-15]。通过监测HRV可无创评估患者冠状动脉病变的严重程度，研究发现，PNN50、rMSSD、SDANN及SDNN与冠状动脉病变Gensini评分呈负相关[16-17]。以经皮冠状动脉介入(percutaneous coronary intervention，PCI)治疗为代表的冠状动脉血运重建术可改善冠心病患者的自主神经调节功能，PCI术后HRV时域和频域指标可得到改善，且完全血运重建对HRV的改善优于不完全血运重建[18]。另外，运动心脏康复可显著改善冠心病患者的自主神经功能，并有效降低其心血管事件风险[19-20]。

3.1.2 心率变异性与原发性高血压 高血压发病与自主神经功能障碍有关，可表现为交感神经过度激活，自主神经功能障碍可先于肥胖等心血管危险因素出现[21]。有研究发现早期测量青年人群的HRV可预测该人群其后6年左右的血压发展趋势[22]。但高血压患者HRV的降低，不仅受自主神经系统活性影响，而且受窦房结固有功能障碍的影响。研究发现，窦房结肌细胞对M2受体刺激的反应减弱，以及交感神经系统的激活，可共同导致高血压患者的静息心率升高和HRV降低[23]。虽然高血压患者可通过药物控制血压，但HRV仍可能持续降低；与绝经前女性相比，男性高血压患者心脏自主神经损害更为严重[24]。现有研究证明，空气污染会损伤自主神经功能，长时间暴露在高浓度PM2.5下会导致平均收缩压升高，HRV显著降低[25]；血管紧张素受体阻滞剂治疗可减轻这些不利影响，缓解高PM2.5地区高血压患者的自主神经功能障碍[26]。目前人们认为高血压患者的心室重构与心脏自主神经功能独立相关[27-28]，监测高血压患者的自主神经功能变化有助于预测和发现高血压患者的靶器官损害。同时，在降压治疗过程中监测HRV具有重要意义，有助于改善高血压患者的自主神经功能，以降低靶器官损害的发生率、改善预后。

3.1.3 心率变异性与心力衰竭 心力衰竭(简称心衰)是多种病因引起的心脏收缩和(或)舒张功能障碍，是心脏疾病发展的终末阶段。心衰并发的各类心律失常，是影响心衰患者生存率的重要因素之一。薛聪等[29]研究射血分数保留型心衰(heart fai-lure with preserved ejection fraction，HFpEF)和射血分数降低型心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的HRV特点，发现两类患者均出现HRV下降、自主神经系统功能失调，心律失常发生率高于正常人；但HFrEF患者的SDNN下降更明显，提示其交感神经活性更强，患者左心室重构显著，复极离散度增大，易引发恶性心律失常；而HFpEF患者HRV下降，其房性心律失常发生率升高。对于HRV下降的心衰患者，须早期防治心律失常，尤其是预防HFrEF患者恶性室性心律失常的发生。

3.2 心率变异性与呼吸系统疾病

3.2.1 心率变异性与睡眠呼吸暂停综合征 夜间呼吸暂停的反复发作可导致交感神经活性增强、迷走神经活性减弱，患者会出现明显的心脏自主神经功能紊乱，此时可对HRV进行测量分析。有研究指出，基于HRV信号的睡眠呼吸暂停监测方法具有很高的准确性和稳定性，有待开发用于家庭监测设备[30-31]。通过HRV监测发现，随着阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(obstructive sleep apnea hypopnea syndrome，OSAHS)患者呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)的增大，其交感神经活性增强、迷走神经张力减小、心率加快。造成上述现象的原因是长期间歇性低氧血症导致颈动脉小体的化学敏感性增强，同时呼吸暂停造成胸膜腔内压增大，静脉回流右心房受阻致中心静脉压下降，传导至压力感受器，从而使患者出现自主神经功能紊乱。OSAHS患者自主神经功能失衡将增加心血管疾病(如高血压、心衰和心律失常)的发生风险，因此，有必要对其进行HRV监测，以评估心脏自主神经功能和心血管疾病发生风险，以便及早采取相应措施[32-34]。故对于心血管疾病患者而言，除AHI外，HRV分析是评估阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度和心血管疾病发生风险的有力工具。

3.2.2 心率变异性与新型冠状病毒肺炎 新型冠状病毒肺炎(corona virus disease 2019，COVID-19)的临床表现多种多样，轻型仅表现为低热、轻微乏力，重症可出现严重并发症，甚至死亡。FAIRCHILD等[35]研究发现，HRV参数与感染和免疫系统功能相关。为了解COVID-19患者的预后，MOL等[36]通过HRV监测迷走神经活动，发现HRV较高的患者生存率更高，特别是70岁以上的患者。HRV还可以用来评估COVID-19患者炎症的严重程度，JARCZOK等[22]发现rMSSD对病毒感染导致的炎症较为敏感；随着炎症加重，患者rMSSD、PNN50不断降低，而LF/HF不断升高，这与COVID-19重症化、出现炎症风暴导致心脏自主神经损伤有关；同时，HRV的降低先于C-反应蛋白水平的升高出现，连续监测HRV有助于评估患者病情，早期发现炎症，把握治疗时机，改善患者预后[22,37-38]。由于COVID-19在全球广泛流行，便捷有效的社区监管对疫情防控非常关键，DRURY等[39]提出，利用可穿戴传感器监测疑似COVID-19患者的HRV及其他生理指标(包括体温、呼吸、SpO2、活动水平等)，然后对数据进行分析和反馈，有助于COVID-19的社区评估和管理。目前，该设想虽未进入商用，但为HRV在COVID-19检测与社区防控中的创新应用提供了可能。

3.2.3 心率变异性与慢性阻塞性肺疾病 慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)为呼吸科常见疾病，是以持续气流受限为特征的慢性疾病，晚期可继发慢性肺源性心脏病。对COPD患者进行动脉血气分析发现，二氧化碳分压升高、氧分压降低会刺激颈动脉窦化学感受器和肺部牵张感受器，引起交感神经活性增强，导致HRV下降。杨亚萍等[40]利用HRV评估COPD患者预后，发现其SDNN、SDANN、rMSSD、PNN50均出现不同程度的下降，而HRV下降程度越重，心血管并发症的风险越大，患者预后越差。心肺康复训练是COPD非药物治疗的重要方式，不仅可改善肺功能、减轻呼吸气道受限，而且还可改善交感神经功能。龚巧鹭等[41]研究表明，康复训练2周后患者SDNN、SDANN、rMSSD明显升高。研究发现，长效抗胆碱药物及β2受体激动剂亦可改善HRV，但其能否改善患者心脏功能及预后，还有待进一步的长期、大规模研究[42-43]。

3.3 心率变异性与其他常见临床疾病

3.3.1 心率变异性与糖尿病 糖尿病可导致神经病变，其中心脏自主神经病变(cardiovascular autonomic neuropathy，CAN)发生于糖尿病早期，是常见但易被忽视的糖尿病并发症，由交感神经和副交感神经纤维受损引起[44]。临床上，糖尿病患者自主神经功能受损与其发生静息性心动过速、运动耐受、直立性低血压、晕厥、无症状性心肌缺血和梗死以及死亡率升高有关[45]。糖尿病前期，患者已经存在心脏自主神经功能障碍[46]，其交感和副交感神经之间的平衡被打破，此时HRV检测可作为CAN早期诊断的有效手段，定量反映患者自主神经功能的损害进展或改善情况[47]，还有助于糖尿病足和其他血管并发症的诊断[48]。CAN被认为是加速动脉粥样硬化的重要危险因素，也是急性心脑血管事件的诱因，其严重程度与冠状动脉的狭窄程度相关[49]。这些研究提示HRV监测有助于2型糖尿病患者的冠心病危险分层。脂质代谢紊乱也对2型糖尿病早期CAN的发生发展起重要作用[50]，早期有效控制血脂有助于延缓糖尿病患者发生CAN。研究发现，空腹血糖可用于预测2型糖尿病患者的自主神经损害[51]，而加强血糖控制可预防CAN的发生[52]。另外，早期应用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂不仅能显著降低2型糖尿病患者严重肾脏事件发生的风险，而且还能改善其CAN[53-54]。但目前逆转CAN的方法有限，其治疗措施应包括控制体重、加强体育锻炼、戒烟、优化血糖控制，以及控制异常血压和血脂等心血管危险因素[55-56]。美国糖尿病协会建议糖尿病前期患者改变生活方式，以改善CAN[57]。由此可见，对糖尿病患者进行HRV监测有助于早期诊断CAN，并指导患者逆转CAN。

3.3.2 心率变异性与抑郁症 大量研究证实抑郁症与HRV指标下降相关，且HRV随着抑郁症严重程度的增加而下降，由此可知，HRV参数可作为辅助抑郁症诊断和预防的指标[58-61]。抑郁症与心血管疾病存在高度的共病关系，抑郁症患者HRV的下降提示其存在自主神经功能失调，由此推测自主神经功能失调可能是抑郁症与心血管疾病关系密切的重要原因[62]。目前，药物治疗是抑郁症的主要治疗手段，有学者发现抗抑郁药亦可引起HRV的变化，如三环类抗抑郁药、选择性5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，均能不同程度地降低HRV[63]。在今后的研究中，应关注抗抑郁药对患者心血管疾病预后的影响，以提高患者的生活质量。KIRCANSKI等[64]研究指出，HRV可用于预测药物对不同类型抑郁症的治疗效果，从而辅助临床判断哪些患者可从抗抑郁药物中获益、哪些患者需要采用其他的治疗方法。

4 心率变异性在药物疗效中的评价

大量研究发现，多种药物可改善HRV[65-69]。β受体阻滞剂(如美托洛尔)可通过抑制交感神经活性来降低或阻断交感神经对心脏的作用，提高SDNN、SDANN。伊伐布雷定可通过选择性抑制心脏起搏细胞If通道减慢窦性心律，但不易引起窦性心动过缓；长期服用还可增加SDNN、PNN50，有助于维持自主神经系统功能和改善窦房结功能[70]。在慢性心衰患者中，联合使用伊伐布雷定与美托洛尔可在严格控制心率的基础上改善患者的心功能[71]。ACEI可通过抑制肾素-血管紧张素系统来减小中枢及外周交感神经的张力，导致SDNN、SDANN升高。对于心衰患者而言，ACEI不仅可以改善心室重构，而且还能改善神经功能，增强心肌电稳定性[72]。

5 结语

HRV是一种易行、经济、定量且无创评估自主神经功能的心电检查技术，在临床上可用于对多种疾病的心血管事件进行危险分层，并有助于诊断糖尿病所致的CAN及OSAHS、抑郁症等疾病，以及判断疾病严重程度，为指导临床提供依据。