慢性阻塞性肺疾病与肺癌的关联性研究概述*

董 敏，王兰娣，李兴芳

甘肃省中医院，甘肃 兰州 730050

肺癌的发病率和死亡率在所有癌症疾病中位列首位［1］。肺癌分为非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）两类，其中NSCLC占到全部肺癌的80%［2］。肺癌的恶性程度较高，疾病进展期时，患者免疫功能低下，肺部感染的风险性增加，如若发生肺炎，则预后较差。慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary diseases，COPD）每年导致350万人死亡，是全球范围内的第三大死亡原因［3］。COPD临床多表现为气促、咳喘、喘息并进行性加重，反复加重过程中极易损伤气道、肺泡以及呼吸系统以外的骨骼肌、心脏等组织。人们普遍认为吸烟是导致肺癌与COPD最常见的病因，但是与长期吸烟相比，COPD更容易导致肺癌的发生［4］。

1 COPD与肺癌的相关性

1986年，有学者首次提出［5］，空气流动受限＜70%导致肺癌发病率增加。在2005年时，国内韩勇［6］通过研究发现肺功能的损伤增加了肺癌发生的危险性，提出了COPD是肺癌的危险致病因素之一。LOWRY等［7］的研究发现COPD患者发生肺癌的风险较非COPD患者高2～4倍。50%～70%的肺癌患者有COPD或肺功能损伤，且COPD晚期有大概率发展成为肺癌的可能［8］。

2 致病因素

2.1 吸烟超过90%的COPD合并肺癌患者与吸烟有关。在COPD患者中，吸烟患者罹患SCLC的风险较非吸烟患者高1.86倍［9］。香烟的烟雾中含有一氧化碳、酚类、醛类、尼古丁、焦油等物质，通过氧化与抗氧化失衡，蛋白酶与抗蛋白酶失衡，细胞凋亡与增殖失衡等一系列反应，造成肺部支气管环状细胞增生、支气管纤维化、支气管平滑肌增生，导致气道损伤、气流阻塞与肺部炎症［10］。同时，多项研究证明戒烟可以降低患COPD或NSCLC的可能，并且吸烟的女性与男性相比，患鳞状细胞癌的可能更大［11-12］。

2.2 表观遗传遗传因素也是COPD与肺癌的重要决定因素。α-1抗胰蛋白酶（recombinant alpha-1-antitrypsin，α1-AT）的缺失是第一个被确定的遗传因素，且是目前唯一有特定治疗方法的遗传致病的亚型。α1-AT由SERPINA1基因编码，可以诱导肺部上皮细胞产生胰蛋白酶和糜蛋白酶，进一步激活PAR-1和PAR-2诱导的炎性因子表达，蛋白酶和氧化应激激活PKC信号和核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）以诱导炎性因子的表达，最终引发组织损伤，影响肺部通气量［13-14］。韩勇［15］在141例肺癌患者的血清中发现α1-AT活性低者发生肺癌的几率较高，证明α1-AT在肺癌的发展演变中同样具有重要意义。

近年来，表观遗传在细胞生物学和组织病理学方面得到了很好发展，DNA异常甲基化已经被作为肺癌的生物标志物。在肺癌患者中，吸烟者P16、MGMT、RASSF1、MTHFR和FHIT甲基化启动子的频率高于不吸烟患者。此外，RASSF2、TNFRSF10C、BHLHB5和BOLL在不吸烟者肺癌中的表达较吸烟者高，证明吸烟可以使特定的基因甲基化［16］。有研究发现［17］在NSCLC患者循环血中P16、DAPK、SFRP1和KLK10的甲基化情况与正常肺组织比较有差异。COPD也存在同样现象，JARRETT D［18］对COPD者的肺组织进行DNA甲基化分析后发现病例组和对照组的最小平均甲基化之间差异率为5%，证明COPD患者肺功能降低与基因的甲基化有关。研究表明表观甲基化程度降低可能导致肺泡巨噬细胞中S1PR5基因表达增加，并导致COPD不良渗出细胞增加［19］。这些都是COPD向肺癌发展的不可抗拒因素。

2.3 炎症反应肺部感染时，炎性细胞因子会破坏肺泡及组织结构；在机体修复时会出现增生及恶变的可能。COPD患者体内Th1和Th2细胞增多，Th2可以下调抗肿瘤免疫反应，这可导致COPD患肺癌的可能性增加［20］。MARK［21］对73名NSCLC患者（其中50人患有COPD）分析发现，NSCLC与COPD患者在CD41亚群中表现出很强的关联性，尤其是Th1细胞的高表达。在COPD中，CD41可以产生干扰素γ(interferon-γ，IFN-γ)，从而上调CXCL9、CXCL10及CXCL11表达，进而促进肿瘤的发生。此外，IFN-γ可以上调PD-L1表达，PD-L1高表达后抑制T细胞介导的肿瘤免疫应答，进一步增加了癌症发生的可能［22］。在COPD中，细胞毒性环境已经被发现有利于肿瘤的生长，如白细胞介素17C(interleukin-17C，IL-17C)可以促进炎症反应，促进肿瘤生长［23］。

2.4 其他职业环境与空气污染是COPD与肺癌的潜在致病因素。城市中每增加10μg/m3的细小颗粒物，肺癌的风险就会增加14%［24］。全球癌症统计报告［1］发现，中国女性的吸烟率不高，但是肺癌的发病率却高于某些欧洲国家，这很有可能是因为室内空气污染（被迫吸入二手烟）以及吸入烹饪的油烟导致。人们有90%以上的时间都在室内，因此室内环境与呼吸道疾病有关。环境烟草烟气（ETS）以及PM2.5是室内污染的主要成分。PM2.5可以通过触发P53信号通路，来改变基因甲基化水平导致DNA的改变，还可以诱导上皮细胞核巨噬细胞的激活，释放促炎细胞因子如白细胞介素6(interleukin-6，IL-6)、TNG-α以及粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony-stimulating factor,GM-CSF)等。ETS可以过度激活巨噬细胞、树突状细胞等。暴露在ETS及PM2.5中可以导致炎性微环境的恶化，促进肿瘤细胞的增殖［25］。

随着微生物组学的进步，肺部微环境越来越受到人们的重视。多种呼吸系统疾病与呼吸道微生物的多样性或丰富度改变有关。来自上、下呼吸道的细菌、病毒、真菌以及其代谢产物，直接影响宿主的健康。模式识别受体参与宿主与微生物的相互作用，如NOD样受体由肺微生物群的肽聚糖刺激，以促进肺泡巨噬细胞对感染的反应［26］。更有研究表明，Toll样通路在COPD与肺癌的发生发展中起关键作用，TLRs可以通过髓系分化因子88（Myd88）诱导转录炎性因子和基因表达［27-29］。

3 中西医治疗概况

COPD合并肺癌患者较易漏诊、误诊。这类病种起病隐秘，病死率高，患病后患者生活质量差，故而临床中需要加以辨别，精准治疗。

外科手术治疗是肺癌患者的首选治疗方式。对于COPD合并肺癌的患者，手术方式的选择是需要慎重精选的难题。对此，王如文［29］从肺癌本身的切除范围、低肺功能状态以及患者的耐受等角度出发，总结了亚肺叶切除、肺叶切除以及含病变在内的肺减容术的适应症。《医学入门》中认为金刃“外损筋骨”“内损脏腑里膜”，肺癌本易耗气伤阴，再经过手术对正气的损伤，因此在术后恢复方面中医以扶正培本为主辅以解毒抗癌，可以提高患者免疫功能，减少肿瘤复发转移的几率，有效改善患者生存质量［30］。

放化疗在局部晚期NSCLC的治疗中占主导地位。COPD合并肺癌患者心肺功能较差，目前临床中采用低分割大剂量的治疗方式可以很好地解决这一问题，但会伴随如骨髓移植、放射性肺炎、放射性食管炎等不良反应［31］。对于不良反应，朱晓菡等［32］给放化疗患者服用化痰逐瘀散结汤后患者血清β-CTX、CA125均有下降，患者的疲乏无力、胃肠毒性、骨髓移植的发生率均降低。王娅玲［33］发现针刺对肺癌化疗所致呕吐的防治有较好疗效。

4 总结

COPD和肺癌是全球导致死亡的主要原因。COPD是肺癌的单独致病因素，但并非所有COPD患者都会进展到肺癌这一阶段。此外，对COPD和肺癌在临床中诊断的准确性有待提高。所以需要进一步研究关键通路、分子间作用关系，以揭开COPD与肺癌共作的具体机制。

对于COPD患者应劝诫其戒烟，对于可能造成室内污染的排气物应予以重视；对于有家族史的高危人群，应定期体检，以便早发现早治疗；对于中晚期患者，应中西医合作，共同治疗，精准提高药物靶标，提高患者免疫力，提升患者生存质量与生存率。