遵循指南，规范心力衰竭伴合并症的药物治疗

首都医科大学附属北京朝阳医院 那开宪

心力衰竭是多种心血管疾病的严重阶段和终末阶段，患者常常合并一种或多种疾病，特别是冠心病、高血压、糖尿病、脑血管病等疾病。临床实践表明，当心力衰竭与合并症共存时，心衰与合并症之间相互影响，形成恶性循环，严重影响心力衰竭的预后。因此，早期识别并评估、科学合理地做好心衰合并症的管理有助于改善心衰患者预后、症状及生活质量。为此，近些年来国内外心力衰竭指南均对心力衰竭伴合并症进行规范性管理，尤其是药物的应用。遗憾的是，有的医生在心力衰竭诊治过程中未及时学习指南，药物应用不合理，导致心衰治疗不规范，使患者再入院率增加，严重影响心衰患者预后。

病例

记得这是半年前的事情，笔者受邀到一个社区医院会诊3个患者，其中有一例是慢性心衰患者。这个患者因心力衰竭多次到大医院急诊科留观或到社区医院住院治疗。该患者属于心脏射血分数降低心力衰竭。男性，71岁，高血压20年、心力衰竭3年、冠心病3年。20年前体检无意中发现高血压，当时血压150/90mmHg，无任何症状，未服用降压药物治疗。以后多次测量血压均在140-160mmHg/80-100mmHg，因无症状，血压也不太高，故没有服用任何降压药物治疗。5年前，该患者活动后感觉心悸、头晕、头疼，到医院测量血压180/100mmHg，医生给予拜新同、缬沙坦，血压控制满意，患者无头晕、头疼症状。3年前在活动后感到心悸、胸闷、气短，下肢水肿，到医院检查心电图多导联ST-T缺血性改变，心脏超声心动图示LVEF50%，做生化检查低密度脂蛋白胆固醇偏高，诊断高血压、冠心病、心力衰竭。医生给予服用拜新同、缬沙坦、鲁南欣康、双氢克尿塞、阿司匹林、复方丹参滴丸治疗。三年来，该患者因心绞痛发作而多次到某三甲医院急诊科看病，做多次心电图均示心脏多导联ST-T缺血性改变，心肌酶谱均正常，BNP高，按高血压、冠心病、心力衰竭留观，给予吸氧、爱倍扩张血管、呋塞米利尿治疗，病情稳定后转至社区医院治疗。三年来多次做心脏超声心动图检查，心脏射血分数逐渐下降LVEF50%→LVEF46%→LVEF40%→LVEF35%，为此，近半年来医生给予其地高辛半片/日。但服地高辛后该患者仍有心绞痛发作，其诱因与情绪、劳累有关，每一次发病均加重心衰，并多次到社区医院住院治疗。此次患者因与他人生气后发作心绞痛，自行含服硝酸甘油后心绞痛缓解，但仍感到胸闷、气短、心悸，由家人呼叫120送到某大医院急诊科。急诊科医生检查排除急性冠脉综合征，诊断高血压、冠心病、心功能不全。因急诊科无留观床，转至社区医院住院治疗。经社区医院医生给予吸氧、硝酸甘油静点、呋塞米利尿、地高辛强心等治疗，心绞痛及心力衰竭得以控制。当笔者为他检查时，发现患者平卧位，口唇轻度紫绀，心界左下扩大，心率76次/分、率齐，P2＞A2，肝剑突下4cm，质软，肝颈静脉返流征阳性，双下肢轻度水肿。笔者问社区医生，该患者属于收缩功能低下心力衰竭，为什么没有服用β受体阻滞剂及螺内酯？该医生告诉笔者，患者平素心率70次/分左右，已经服用了地高辛，如果再服用β受体阻滞剂，可能会使患者心率降得太低，反而加重心衰。患者已经服用缬沙坦，如果再服用螺内酯，担心会导致其血钾高。笔者告诉该医生，ACEI/ARB、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的三联疗法被推荐作为HFrEF的基础治疗，也被称为治疗HFrEF的黄金三角。黄金三角已被证明可以提高HFrEF患者的生存率，降低心衰住院风险，并减轻患者的症状。近些年来，随着心衰治疗药物的进展，临床发现血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）的一种药物沙库巴曲缬沙坦能够改善HFrEF患者的预后、生存质量及症状，此外还能减少患者对袢利尿剂的需求。因此，指南一致推荐血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI）代替ACEI作为HFrEF一线治疗。当前ARNI、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的三联疗法已经被国内外指南一致推荐作为HFrEF的基础治疗。其临床效果远远优于以往的黄金三角。β受体阻滞剂已被证明可以改善HFrEF患者的预后及症状，一旦症状性HFrEF诊断成立，在临床稳定、血容量正常的患者中，应从低剂量开始启用β受体阻滞剂，并逐渐增至最大耐受剂量，其治疗目标剂量为心率不低于55次/分。MRA具有防止心肌纤维化与心室重塑、抗心律失常作用，能有效减少心衰患者的住院率及死亡率。肾功能受损和血钾浓度＞5.0mmol/L的患者应慎用MRAs。根据患者情况，笔者建议应用ARNI、β受体阻滞剂和盐皮质激素受体拮抗剂（MRA）的三联疗法治疗心衰，停用拜新同、缬沙坦、地高辛及复方丹参滴丸，并应用阿托伐他汀控制血脂，继续服用鲁南欣康、双氢克尿塞及阿司匹林。针对社区医生提出的为什么停服地高辛的问题，笔者告诉他们，该患者一直是窦性心律，目前主张在三联疗法应用后心力衰竭仍未得以控制情况下才考虑应用地高辛。如果患者是快速心房颤动，应用地高辛是绝对适应证。笔者还告诉他们，该患者心电图多导联ST-T缺血性改变，伴心绞痛，建议心力衰竭控制满意后做冠状动脉造影，依血管情况考虑是否行血管重建术。此外，目前对于HFrEF治疗提倡四联疗法，HFrEF患者无论糖尿病状态如何，除了最佳药物治疗（ARNI、β受体阻滞剂和MRA）之外，推荐使用钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2），四联疗法可以明显降低心衰死亡率，减少心衰恶化反复住院，改善心衰症状，提高患者的生活质量。由于我国医保目前没有批准SGLT2应用于非糖尿病心衰患者，故暂时不考虑该患者应用SGLT2。一个月后，患者心功能明显好转，LVEF52%，也未再发生心绞痛。患者到大医院做冠状动脉造影示左前降支及右冠状动脉近端狭窄90%，放置支架各一个。目前患者一直在笔者门诊随访，未再发作心绞痛，心脏射血分数61%。

教训

（1）该患者是典型HFrEF，由于医生对于β受体阻滞剂、MRA及地高辛存在应用误区，未能及时应用金三角，导致心衰控制不满意。金三角是以往国内外指南一致推荐治疗HFrEF的基础药物。

（2）近些年来地高辛治疗心力衰竭的地位已明显降低。在《洋地黄类药物临床应用中国专家共识2019》中对洋地黄类药物的临床应用给出了推荐：心衰：①应用了利尿剂、ACEI/ARB/血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂后，仍持续有症状的心衰患者（LVEF≤45%）可使用地高辛（Ⅱa，B）；②心衰症状严重的HFrEF患者可考虑使用地高辛降低心衰住院风险（Ⅱa，B）。房颤：地高辛可用于房颤患者的心室率控制（Ⅰ，B）。

（3）HFrEF合并高血压，不宜服用拜新同，可以加重心衰。如果必须应用钙拮抗剂降低血压，在没有液体超负荷的情况下，可以服用氨氯地平或非洛地平。

（4）他汀类药物应用。一般来讲，对于单纯心衰患者不主张服用他汀类药物，如果心衰合并冠心病必须服用他汀类药物。

（5）该患者三年来多次发作心绞痛，心电图示多导联ST-T缺血性改变，而且发作心绞痛还加重心衰。因此，对于这类患者应尽早、尽快做冠状动脉造影，行血管重建术，可以大大改善患者预后。

遵循指南，规范心力衰竭伴合并症药物治疗

射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）是慢性心力衰竭的主要类型之一，长期规范的药物治疗是管理基石。近年来，随着血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）药物的涌现，心衰指南推荐的治疗方案发生了重大改变，心衰治疗的基石从“金三角”转变成了“新四联”。即：血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（ARNI）、β受体阻滞剂、盐皮质激素受体阻滞剂（MRA）、钠-葡萄糖共转运蛋白-2（SGLT-2）抑制剂。近年来，国内外急慢性心衰治疗指南中，ACEI/ARNI、β受体阻滞剂、MRA和SGLT2i均获得了I类推荐。指南建议所有无禁忌证的HFrEF患者尽快使用这四类药物，并逐步滴定至目标剂量。

①心衰合并冠心病：心力衰竭患者常常合并一种或多种合并症。β受体阻滞剂是HFrEF合并CAD患者的主要治疗药物，具有预后获益。因为β受体阻滞剂的负性肌力作用可能诱发和加重心衰，治疗心衰的生物学效应需持续用药2-3个月才逐渐产生，故起始剂量须小，每隔2-4周可剂量加倍，逐渐达到指南推荐的目标剂量或最大耐受剂量，并长期使用。静息心率不低于55次/分的剂量为β受体阻滞剂应用的目标剂量或最大耐受剂量。HFrEF患者一旦开始应用β受体阻滞剂，就不应随意停用，尤其不能突然停药，如果突然停药，可能导致患者病情恶化。对于心率≥70b.p.m且为窦性心律的患者，应考虑将伊伐布雷定作为β受体阻滞剂（存在禁忌证时）的替代药物。使用了β受体阻滞剂和/或伊伐布雷定仍有心绞痛的心衰患者，可考虑使用曲美他嗪和其他抗心绞痛药物。如果仍有心绞痛发作，建议做血管造影术，适合做血运重建术的患者应及时做。心衰患者应谨慎使用短效硝酸酯类药物，以免导致低血压。地尔硫䓬和维拉帕米应禁用。

②心衰合并高血压：接近2/3的心力衰竭患者有高血压病史。正常血压和高血压患者的HFrEF治疗是相似的。HFrEF患者中，首先推荐应用ACEI（不能耐受者可使用ARB）、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂，也可联合应用袢利尿剂或噻嗪类利尿剂。如血压仍不达标，需要加用CCB时，在没有液体超负荷的情况下，推荐应用氨氯地平、非洛地平。氨氯地平和非洛地平已被证明在HFrEF患者中是安全的，可考虑使用。禁用非二氢吡啶类钙离子拮抗剂和中枢作用药物。应排除继发性高血压的病因，例如肾血管或肾实质疾病、原发性醛固酮增多症和阻塞性睡眠呼吸暂停；如果继发性高血压确诊，则考虑进行相应治疗。心衰合并高血压患者降压药物选择包括ACEI、ARB、β受体阻滞剂、CCB和利尿剂在内的抗高血压药物均可以根据患者具体情况选择应用，可以降低心衰的发生率。降低血压也可以减轻左心室肥厚，ARB、ACEI和CCB能够更好地使左心室肥厚消退。而对于存在左心室肥厚且前负荷储备有限的HFpEF患者，应避免低血压。HFrEF和HFpEF的血压目标均不确定，应根据患者的年龄以及合并症情况进行个体化管理。

③心衰合并卒中：心衰合并房颤（包括阵发性房颤）患者的CHA2DS2-VASc评分至少为1分，因此有抗凝指征。对于没有阵发性房颤病史、窦性心律的HFrEF患者，常规抗凝缺乏证据支持。然而，对于伴有慢性冠脉综合症或外周动脉疾病、卒中风险高且无重大出血风险的患者，可考虑使用低剂量利伐沙班。有明显脑室内血栓或血栓形成风险高的患者，例如有外周栓塞病史的患者或部分围产期心肌病或左心室致密化不全患者，应考虑抗凝治疗。

④心衰合并房颤：房颤合并射血分数降低的心衰（HFrEF）在临床中较为常见，二者具有很多共同的危险因素，合并存在往往使患者的预后更差，需要积极治疗。房颤合并HFrEF的综合治疗策略，包括抗凝、节律控制、心室率控制、危险因素控制和生活方式干预、最大可耐受剂量的心衰标准治疗等。基于CHA2DS2-VASc评分进行口服抗凝治疗，应用药物控制心室率，必要时进行心脏复律。房颤合并心衰进一步增加血栓栓塞并发症风险。根据CHA2DS2-VASc评分，大多数房颤合并心衰的患者存在维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂（DOAC）抗凝指征，除非有禁忌证。除中重度二尖瓣狭窄和机械瓣置换术后患者，其余心衰合并房颤患者进行抗凝治疗时，直接口服抗凝药（DOACs）优于VKAs（Ⅰ）。建议因阵发性房颤或持续性房颤引起心衰加重者，进行导管消融治疗（Ⅱa）。CHA2DS2-VASc 1分的男性和2分的女性，应长期口服抗凝药物，以预防卒中（Ⅱa，B）。房颤合并HFrEF患者，如有中高卒中风险，且长期口服抗凝禁忌，应考虑进行左心耳封堵。

⑤心衰合并慢性冠脉综合征（CCS）：伴糖尿病或多支血管病变患者CABG应作为再血管化治疗措施，PCI应作为CABG的替代治疗措施，VADE适应证患者需要再血管化治疗者，应避免行CABG。

⑥心衰合并糖尿病：心衰的治疗在糖尿病患者和非糖尿病患者中是相似的，而降糖药物对心衰患者的作用各不相同，须优先选择既安全又能减少心衰相关事件的药物。近年来，指南推荐SGLT抑制剂卡格列净、达格列净、恩格列净、艾托格列净或索格列净用于2型糖尿病合并心血管疾病和/或心血管危险因素或慢性肾脏病患者，以预防心衰、心血管死亡及肾功能恶化。达格列净和恩格列净也适用于2型糖尿病合并HFrEF患者。不推荐使用DPP-4抑制剂药物来减少糖尿病合并心衰患者的心血管事件。GLP-1受体激动剂可降低糖尿病患者的心梗、卒中和心血管死亡风险，但可能不会降低心衰发生率。因此，不推荐使用GLP-1受体激动剂来预防心衰事件。对照试验显示，胰岛素并未增加2型糖尿病、糖耐量受损或空腹血糖受损患者的心衰风险。如果心衰患者需要使用胰岛素，建议监测患者在治疗开始后是否出现心衰恶化的表现。研究发现，磺脲类药物与较高的心衰事件风险相关。因此，它们不是心衰患者的首选治疗方法。噻唑烷二酮类（格列酮类）会导致钠和水潴留，并增加心衰恶化和住院的风险，因此心衰患者禁用。

⑦心衰合并缺铁：铁缺乏可独立于贫血而存在。慢性心衰患者中有55%伴铁缺乏，急性心衰患者中有80%伴缺铁。建议所有的心衰患者定期检测全血细胞计数、血清特蛋白浓度和TSAT，来筛查贫血和铁缺乏。发现贫血和/或缺铁后，应及时进行适当的检查以确定其原因。促红细胞生成素刺激剂不适用于治疗心衰贫血。随机对照试验表明，静脉注射羧基麦芽糖铁是安全的，可改善HFrEF合并铁缺乏患者的症状、运动能力和QOL，并改善临床预后。口服铁剂不能有效补充铁质，也不能改善HFrEF合并铁缺乏患者的运动能力，因此，不推荐将其用于治疗心衰患者的铁缺乏症。

⑧心衰合并肾功能不全：患者开始使用RAAS抑制剂、ARNI或SGLT2抑制剂时，肾小球滤过压降低，GFR降低，血清肌酐水平升高。不过这种变化通常是短暂的，肾功能的短暂下降不应作为中断药物的理由。血清肌酐较基线增加＜50%只要低于266μmol/L（3mg/dL），或eGFR比基线降低＜10%只要超过25mL/min/1.73m²，是可以接受的。对于利尿剂治疗，当患者没有充血时，急性心衰治疗期间血清肌酐的小幅和短暂升高与较差的预后无关。与依那普利相比，沙库巴曲缬沙坦可以延缓肾功能下降。与安慰剂相比，SGLT2抑制剂可以延缓HFrEF合并CKD患者的肾功能下降。β受体阻滞剂可降低轻度（eGFR 45–59mL/min/1.73m²）和中度（eGFR 30–44mL/min/1.73m²）肾功能不全的HFrEF患者的死亡率；而关于重度（eGFR＜30mL/min/1.73m²）肾功能不全患者的证据有限。

⑨心衰合并慢性阻塞性肺疾病：20%的心衰患者合并COPD。由于症状和体征的重叠，可能难以区分心衰和COPD。推荐使用肺活量测定法进行肺功能检测作为首选诊断工具，并应考虑用于疑似COPD的患者。COPD患者对心衰治疗通常具有良好的耐受性。GOLD和GINA指南均认为，尽管β受体阻滞剂可能会导致患者的肺功能下降，但在COPD和哮喘中均不是禁忌。GINA指出，考虑到相对风险和获益，不应将哮喘视为心脏选择性β受体阻滞剂（比索洛尔、琥珀酸美托洛尔或奈比洛尔）的绝对禁忌证。使用心脏选择性β受体阻滞剂时，应从低剂量开始，并密切监测气道阻塞的征象，如喘息、气短、呼气时间延长。尽管未在心衰患者中进行评估，但吸入性皮质类固醇和β肾上腺素能激动剂似乎不会增加高危患者的心血管事件，包括心衰。此外，优化COPD管理可以改善心脏功能。

⑩心衰合并甲状腺疾病：建议所有的心衰患者进行甲状腺功能评估，因为甲减和甲亢都可能导致或者诱发心衰。甲状腺疾病的治疗应遵循内分泌指南。没有随机试验评估甲状腺替代治疗对亚临床甲减的疗效，但普遍认为应在TSH＞10mIU/L时予以纠正，尤其是对于＜70岁的患者。

⑫心衰合并痛风和关节炎：在慢性心衰患者中，高尿酸血症的患病率高达50%。推荐别嘌呤醇作为无禁忌证心衰患者的首选降尿酸药物。没有证据表明降尿酸治疗对心衰患者的左心室功能、症状或结局有负面影响。关于急性痛风发作的治疗，非甾体类抗炎药（NSAID）会恶化肾功能并导致急性心衰失代偿。应首选秋水仙碱，因为它的副作用较小。秋水仙碱也应谨慎用于严重肾功能不全的患者，并且禁用于透析患者。对于关节炎患者，NSAID是相对禁忌的，因为可能会导致心衰患者出现急性代偿失调。用于治疗类风湿性关节炎的疾病缓解药物在心衰中的安全性尚未确定。

⑪心衰合并高脂血症：根据目前的证据，不推荐在没有其他使用指征（例如CAD）的心衰患者中常规使用他汀类药物。已经接受过他汀类药物治疗的心衰患者无需停用他汀类药物。

⑬心衰合并勃起功能障碍：利尿剂和β受体阻滞剂等心血管药物与勃起功能障碍有关。对于勃起功能障碍的治疗，5型磷酸二酯酶抑制剂对代偿性心衰患者通常是安全有效的。5型磷酸二酯酶抑制剂不应用于接受硝酸盐类药物治疗的患者，且不应在服用西地那非或伐地那非24小时内或服用他达拉非后48小时内服用硝酸盐类药物。