进展期胃癌抗HER2治疗研究进展

张芮毫综述，张 明审校

0 引 言

胃癌是一种常见的恶性肿瘤，据统计2020年胃癌新发病例居全球肿瘤发病率第5位、死亡率居第4位[1]，中国胃癌的发病率和死亡率较世界平均水平高，位居肿瘤排行第2位。早期胃癌预后较好，5年生存率可达95%，但近40%的患者在诊断时已经无法切除或远处转移。胃癌几个重要的分子致病通路包括：PI3K/AKT/mTOR,MAPK信号传导通路ERK、JNK、p38、Hippo通路等，与胃癌细胞的凋亡、自噬、肿瘤的大小、浸润深度和远处转移密切相关[2]。多种调节基因抑制该通路导致胃癌的发生发展，如最新研究的YARS、ANTXR1、MIR-340、LINC02465 UFM1、m6A等[3-8]。然而纵使胃癌的靶向治疗在基础研究中效果可观，但似乎难以将其转换至临床，目前仅人类表皮生长因子受体2(human epithelial growth factor receptor 2，HER2)在胃癌临床靶向治疗获批，且取得了显著的治疗效果[9]。本文主要就近年来胃癌重要靶向HER2药物曲妥珠单抗以及其他相关药物研究进展和相关临床试验作一综述。

1 HER2功能与分类

HER2又称C-erbB-2基因，通过调节Ras/Raf/MAPK通路以及PI3K/Akt/mTOR通路促进细胞的快速增殖、分化、黏附、存活和迁徙[10]。作为目前研究较为透彻的蛋白，HER2/ERBB2是表皮生长因子受体家族(epidermal growth factor receptors, EGFRs)之一，家族受体成员还包括HER1/ERBB1、HER3/ERBB3、HER4/ERBB4，通过相互形成异源二聚体，结合不同配体激活酪氨酸激酶的活性，激活胞内下游信号通路。原癌基因HER2位于17号染色体上，编码一种185ku的跨膜酪氨酸激酶受体，可从多个途径影响肿瘤的侵袭和转移[11]，HER2蛋白包括细胞外配体结合区、锚定跨膜区和酪氨酸激酶活性的细胞内结构域。HER2过表达异常激活各通路，导致肿瘤细胞的无限生长[11]。约13%～22%的胃癌中观察到HER2蛋白过表达和(或)基因扩增[12]。鉴于HER2药物在乳腺癌中应用广泛，TOGA临床试验研究拉开了胃癌靶向治疗的序幕，曲妥珠单抗已获批运用到HER2阳性胃癌的一线治疗中[13]。

抗HER2药物可分为三类：①大分子人源化单克隆抗体：通过与HER2细胞外区域结合，抑制HER2信号传导，还可通过宿主免疫系统参与产生抗体依赖的细胞毒性，具有直接的抗肿瘤作用，在胃癌中主要有曲妥珠单抗、帕妥珠单抗、马吉妥昔单抗等。②抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate，ADC)：是重组的单克隆抗体通过合成的连接子与细胞毒药物共价结合而成的分子药物，可靶向识别肿瘤细胞后释放化疗药物精准杀伤肿瘤细胞[14]。目前ADC药物主要有TDM-1、RC48、DS8201等。③小分子酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitors TKI)：与HER2和其他HER家族成员的胞内酪氨酸激酶域结合后阻断异常信号的传导，抑制肿瘤细胞的生长和增殖，促进细胞凋亡，包括吡咯替尼、来那替尼，阿法替尼等。

2 人源化单克隆抗体

2.1 曲妥珠单抗(Trastuzumab)曲妥珠单抗是一种抗HER2的人源化IgG型单克隆抗体，能选择性结合HER2基因调控细胞表达的P185糖蛋白，是目前进展期HER2阳性胃癌患者的标准一线靶向治疗药物[15]，最近中国的一项队列研究EVIDENCE评估了不同HER2表达状态运用化疗联合/不联合曲妥珠的疗效及不良反应评估，结果显示阳性组无进展生存期(progression-free survival，PFS)及总生存期 (overall Survival,OS)更长，与TOGA研究结果一致[16]。一项纳入不同化疗方案联合曲妥珠的594名胃癌患者数据分析显示，曲妥珠联合奥沙利铂和卡培他滨及联合奥沙利铂和5-氟尿嘧啶，OS优于TOGA方案[17]，SOLAR研究认为与S-1联合顺铂相比，S-1联合亚叶酸和奥沙利铂显著改善临床疗效，被认为是亚洲晚期胃癌患者新一线治疗选择[18]。同样将138例HER2阳性晚期胃癌患者分为S-1 +奥沙利铂组和伊立替康+顺铂组，分别联合曲妥珠单抗，结果发现前者疾病控制率优于后者，PFS明显更长[19]。

多数患者在一线使用曲妥珠后肿瘤进展后尚没有有效的治疗方案。T-ACT 研究评估了曲妥珠治疗后进展的胃癌继续使用曲妥珠联合化疗，但结果显示并未改善PFS[20]。一名体力活动状态(performance status，PS)为3且携带HER2和C-MET扩增的骨/肺淋巴管转移胃癌患者，联合曲妥珠和克唑替尼后症状和体征明显减轻，所以即使PS较差，靶向药物联合作为挽救性治疗也能使患者获益[21]。

虽然指南仅推荐在晚期HER2阳性胃癌患者一线用药，个别病例研究发现在围手术期化疗中加入曲妥珠能够使局部晚期HER2阳性胃癌患者获得临床及病理缓解[22]。NEOHXⅡ期临床试验纳入36名HER2阳性局部晚期胃癌或胃食管交界处癌(GEJ)患者[23]，评估卡培他滨、奥沙利铂和曲妥珠(XELOX-T)围手术期治疗疗效及毒性，结果32名患者术前3周治疗病情部分缓解(38%)或稳定(50%)；由于手术并发症或不良反应等因素，仅24名患者接受术后3周治疗，中位随访24.1个月，中位PFS和OS分别为7.1和13.8个月，耐受性良好且心脏毒性发生率低。

新型HER2靶向ADC目前仅限于曲妥珠联合小分子药物，在胃癌靶向治疗中获得了可观的疗效，下面简述当前重要的ADC药物。

2.1.1 曲妥珠埃姆坦辛(trastuzumab emtansine，TDM-1)TDM-1是由曲妥珠与微管蛋白抑制剂(emtansine)连接而成的ADC，在乳腺癌患者中疗效甚佳。GATSBY是一项随机开放多中心型Ⅱ/Ⅲ期临床研究，评估在HER2阳性胃癌治疗进展后使用TDM1的疗效及耐受性。结果发现以每周2.4 mg /kg治疗，TDM-1组中位总生存期为7.9个月(95% CI6.7～ 9.5)，紫杉烷治疗的中位总生存期为8.6个月(7.1～11.2)(风险比1.15，95% CI 0.87～1.51，单侧P=0.86)，两者之间并没有生存优势的差异[24]，即使在临床前研究观察到胃癌模型中TDM-1的活性，但是GATSBY研究的失败提示我们，胃癌是一个高度异质的肿瘤，接受过抗HER2治疗后的肿瘤进展后，HER2状态可能会因为肿瘤分子结构的改变而改变或丢失，同样在原发和转移性肿瘤之间HER2表达也会不一致[25]。

2.1.2 Disitamabvedotin(RC48)Disitamabvedotin是一种我国自主研发 ADC，由HER2单克隆抗体通过与细胞毒性药物单甲基耳他汀E(MMAE)的可剪切连接物偶联。该药物在多项实体肿瘤中都表现出较强的抗肿瘤活性[26]。2018年Gong等[27]发现RC48-ADC在HER2+ (IHC状态3+/2+)的胃癌患者Ⅰ期研究中表现出良好反应性，RC48在125例患者(IHC 2+/3+)中进行的Ⅱ期临床试验，ORR为24.8%(95% CI: 17.5%～33.3%)，中位PFS和OS分别为4.1个月(95% CI: 3.7～4.9个月)和7.9个月(95% CI: 6.7～9.9个月)，此研究中HER2低表达的患者使用RC48同样看到抗肿瘤活性，未来将进一步开展研究[28]。基于其良好的抗胃癌效果，2021年6月中国药监局正式批准用于局部进展期或转移性胃癌(包括胃食管腺癌)[29]。

2.1.3 DS8201(trastuzumab deruxtecan，T-DXd)DS8201是一种新型HER2靶向ADC，偶联新型DNA拓扑异构酶I抑制剂，可通过旁观者效应(内吞ADC毒素后，癌细胞被杀灭，剩余毒素释放进一步杀伤临近的癌细胞)增强杀伤肿瘤的作用，具有与T-DM1不同的抗肿瘤作用[30]，一项多中心、Ⅱ期研究评估DS-8201治疗184 名HER2阳性转移性乳腺癌患者疗效，客观缓解率(objective response rate，ORR)为60.3%，中位缓解持续时间为14.8个月[31]，因此在2019年12月20日，食品药品监督管理局(Food and Drug Administration，FDA)加速批准DS8201用于治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者。Shitara等[32]进行了一项Ⅰ期临床试验，在HER2阳性进展期胃癌患者中使用T-DXd，安全性可控并且显示出一定的抗肿瘤活性，随后进行的一项Ⅱ期临床试验研究显示相较于标准化疗方案，T-DXd组的总生存期更长[33]。目前在日本及美国已经批准T-DXd用于HER2阳性不可切除或转移性胃癌或GEJ患者，Ogitani等[30]还发现DS8201同样的在HER2低表达的乳腺癌PDX模型的抗肿瘤活性，随即一项Ⅰ期胃癌/乳腺癌剂量毒性研究纳入的HER2低表达胃癌患者中也观察到明显抗肿瘤活性[34]，这提示我们在低表达的胃癌患者中也会带来同样的效应。

2.1.4 MEDI4276MEDI4276是一种可结合HER2胞外结构域两个不同表位的新型ADC，近期首次在HER2阳性的晚期乳腺癌或胃癌患者中进行了一项Ⅰ期剂量递增研究[35]：以安全性和耐受性其主要终点，次要终点包含抗肿瘤活性等，结果证明MEDI4276耐受剂量为0.3 mg/kg，并观察到具有抗肿瘤活性。MEDI4276的胃癌中的疗效将在后续临床试验中得到验证。此外MRG002、RC48-ADC、TR1801-ADC在实体肿瘤尤其是胃癌的临床前研究中表现出良好的抗肿瘤活性[36-38]，目前正在或预备进行Ⅰ期临床研究，有望成为胃癌中新的HER2靶向药物。

2.2 曲妥珠联合免疫治疗抗PD1治疗在各个肿瘤中取得了可观的疗效[39]，Yamashita等[40]的临床前研究认为曲妥珠可以通过与NK细胞相互作用上调胃癌细胞中PD-L1 的表达。因此研究者们积极开发两药联合治疗方案。Pembrolizumab在之前的Ⅱ期临床研究中单药、联合化疗和与曲妥珠联合显示出良好的抗肿瘤活性。随后Ⅲ期KEYNOTE-811研究正在评估Pembrolizumab联合曲妥珠和氟嘧啶和含铂化疗治疗进展期HER2阳性胃癌患者[41]，首批264例患者中期分析结果显示Pembrolizumab联合组的ORR为74% (95% CI 66-82%)，对照组 ORR为52% (95% CI 43%～61%)，中位缓解持续时间为10.6vs9.5个月。这是自TOGA研究以来在HER2阳性胃癌治疗上的一个重大突破，促使FDA加速批准了Pembrolizumab联合曲妥珠单抗、化疗一线用于HER2阳性胃癌治疗。

2.3 帕妥珠单抗(Pertuzumab)帕妥珠单抗是另一种阻断配体诱导HER2异源二聚的人源化单克隆抗体。基于CLEOPATRAⅢ期临床研究，FDA批准帕妥珠单抗用于HER2阳性转移性乳腺癌，有研究认为帕妥珠单抗与曲妥珠具有同时结合HER2的不同表位上的协同作用，双HER2靶向联合显著改善了乳腺癌患者总生存期及无病进展期[42]，这种方式也尝试在胃癌中使用：JACOB是第一个研究转移性胃癌中双HER2阻断剂的试验，在780名患者中使用双靶联合化疗及安慰剂联合化疗或曲妥珠，使用双靶向组合治疗组中没有观察到OS显著改善，前者VS后者OS：8.5月vs7.0月；ORR：56.7%vs39%[43]，很遗憾研究没有达到预期终点，分析认为可能与胃癌和乳腺癌中HER2信号通路生物学差异有关。有趣的是INNOVATION试验也发现在胃癌患者围手术期使用双靶向药联合化疗可显著提高病理缓解率[42]，这也提示我们围手术期双靶联合可能改善可切除性胃癌患者的治疗结果。

2.4 马吉妥昔单抗(margetuximab，MGAH22)马吉妥昔单抗是一种基因工程修饰Fc端的新型单克隆抗体，抗体 Fab段与HER2特异性结合，修饰的Fc段与免疫细胞表面的CD16A亲和力增加，通过增强抗体介导ADCC效应来增加对肿瘤细胞的杀伤作用[44]。在胃癌和乳腺癌中已经进行了多项临床试验证明马吉妥昔单抗联合化疗比曲妥珠效果更优越[45]，与Pembrolizumab联用治疗晚期一线治疗失败HER2阳性胃癌患者的Ⅰ期临床研究正在进行中[44]。

3 TKIs

3.1 拉帕替尼(lapatinib)lapatinib是一种靶向HER2和EGFR的TKI，TyTAN Ⅲ期临床研究评估了lapatinib联合紫杉醇或单用紫杉醇二线治疗亚洲HER2阳性进展期胃癌患者的作用[46]，结果显示联合组中位OS为11.0个月，紫杉醇组为8.9个月，mPFS (5.4vs4.4个月)无显著差异，提示lapatinib联合紫杉醇治疗HER2阳性患者具有一定的活性。但随后一项随机Ⅲ期试验TRIO-013/LOGiC发现lapatinib联合卡培他滨、奥沙利铂治疗HER2阳性进展期或转移性胃或胃食管腺癌，结果差异无统计学意义，且lapatinib组的腹泻毒性更强[47]。尽管lapatinib在多项胃癌临床试验中失败，但最新研究显示MAPK和PI3K通路中CSK和PTEN功能的缺失使通路持续激活可能是lapatinib疗效局限及耐药的重要原因[48]，联合PI3K和MEK抑制剂或许能够改善lapatinib耐药。

3.2 吡咯替尼(pyrotinib)pyrotinib是我国开发的一种泛TKI型抗HER2小分子药物，与化疗药物联合一线/二线治疗HER2阳性进展期乳腺癌患者，在其他实体肿瘤中应用并表现出抗肿瘤疗效[49]，有学者认为pyrotinib联合小分子CDK4/6抑制剂SHR6390可以治疗HER2阳性胃癌[50]。个别进展期胃癌案例报道在曲妥珠耐药后使用pyrotinib延长了患者的生存期[51]。pyrotinib耐药后联合阿帕替尼(抗血管生成药物)也可以提高疗效[52]。

3.3 来那替尼(Neratinib)Neratinib是一种不可逆的氯苯胺-喹唑啉ERBB2/HER2抑制剂，2017年获批在早期基于曲妥珠失效乳腺癌中参与辅助治疗[53]。已开展的临床前研究发现在胃癌细胞模型中，Neratinib抑制胃癌细胞增殖，同时上调促凋亡基因和下调抗凋亡基因，诱导细胞凋亡，结果表明在治疗胃癌方面具有治疗潜力[54]。

3.4 阿法替尼(Afatinib)Afatinib是一种常用于非小细胞肺癌中的泛ERBB抑制剂，在胃癌细胞株中使用Afatinib也观察到抗肿瘤活性，在曲妥珠耐药后使用也表现出可观的抑制肿瘤的作用[55]，也有研究表明其可能与HER2表达无明显相关性[56]，提示Afatinib在HER2阴性胃癌患者中可能也是一个很有前景的治疗策略，后续将积极开展相关临床研究。

3.5 图卡替尼(Tucatinib)Tucatinib作为一种新型抗HER2-TKI，2016年获批用于治疗HER2阳性转移性乳腺癌，HER2CLIMB纳入612名患者，联合使用Tucatinib与曲妥珠+卡培他滨，实验组中位OS为20.7个月，对照组为11.6个月，在伴有脑转移的HER2阳性乳腺癌体现出更加明显的生存益处[57]，在最近一项HER2阳实体肿瘤的临床前疗效评估中的体外和体内研究的药理学数据表明，Tucatinib对HER2的选择性更高，单独或与曲妥珠联合均表现出抗肿瘤活性，支持后续在胃癌上的进一步研究[58]。

3.6 波奇替尼(Poziotinib)Poziotinib在HER2阳性乳腺癌中表现出了临床活性，是一种不可逆的泛HER型酪氨酸激酶抑制剂，一项Ⅰ期研究纳入了12例HER2阳性晚期胃癌患者，使用不同剂量Poziotinib联合紫杉醇和曲妥珠治疗，抗肿瘤疗效较好且毒性可控，MTD为8 mg/d[59]。

4 结语与展望

TOGA临床研究是胃癌治疗的一个里程碑事件，曲妥珠耐药是目前临床所面临的重大问题，多项研究在二线及三线使用曲妥珠联合其他靶向药物来克服曲妥珠耐药；过去认为可以联合帕妥珠单抗，但JACOB研究否定了这种方式。马吉妥昔单抗、DS8201、RC48在胃癌的Ⅱ期研究成果显著，即使在胃癌中未进行Ⅲ期临床试验，但基于之前的临床试验，仍是有前景的治疗手段。几种在乳腺癌中常用的小分子TKI在胃癌中效果不佳，可能与肿瘤异质性以及HER2状态改变有关，所以临床上重新病理活检评估HER2的真实状态是一线治疗失败后指导后续治疗的重要举措。新兴药物PRS-343靶向HER2和CD137(T细胞表面位点)的双特异性分子显著增强T细胞免疫的抗肿瘤活性，Claudin18.2一直被认为是晚期胃癌的高度选择性标记基因，在约60.0%的胃癌患者中能观察到其表达，未来Claudin18.2能作为胃癌领域有效的治疗靶点，具体机制也在研究中。当前另一里程碑事件是曲妥珠联合免疫治疗有望纳入进展期HER2扩增胃癌的一线治疗中，为HER2阳性患者带来了希望，但HER2阴性或低表达患者仍占据进展期胃癌患者大多数，其他可用的分子靶点近年来并没有更大的突破，我们迫切需要开发新的治疗靶点和抗肿瘤药物，以期望能使大部分胃癌患者获益。