侵袭性纤维瘤病诊疗进展

朱 杰综述，周光新，许 斌审校

0 引 言

侵袭性纤维瘤病(aggressive fibromatosis，AF)又称硬纤维瘤病，是一种纤维母细胞克隆性增生性病变，病情发展无法预测。在世界卫生组织(WHO)软组织肿瘤分类中将其定义为软组织中间型肿瘤，具有浸润性生长，局部易复发，但不转移的特点。该肿瘤来源于间充质祖细胞，其肿瘤细胞表达间充质干细胞特有的基因和细胞表面标志物[1]。AF占所有软组织肿瘤的3%，荷兰的一项流行病学研究显示发病率已从每年每百万人中2人发病增加到了5人，且发病率逐年升高[2]，但仍缺乏国内和全球层面的流行病学数据。各年龄段均可发病，女性多发(男女比一般为1∶2)。侵袭性纤维瘤可发生于身体所有部位，腹壁、腹内、胸壁、肩部、四肢等部位多见[3]。本文就AF的相关发病机制、临床表现与诊断以及治疗进展作一综述。

1 AF发病机制

AF主要分为两类：散发型和遗传型。散发型较多见，发病与β-catenin基因突变相关[4]。而遗传型侵袭性纤维瘤则在家族性腺瘤样息肉病(familial adenomatous polyposis, FAP)和Gardner综合征患者中多见，肿瘤主要位于腹内，多伴有腺瘤性结肠息肉(adenomatous polyposis coli, APC)病基因突变，据报导FAP患者发生侵袭性纤维瘤的风险是一般人群的800倍[5]。

Wnt (wingless)/β-catenin信号通路是AF发生发展的主要机制。细胞中β-catenin水平受APC基因和Wnt通路的影响。APC基因在β-catenin的磷酸化和蛋白酶体降解中起诱导作用，而Wnt通路抑制了与APC相关的β-catenin磷酸化[6]。Wnt信号通路的激活或APC基因的突变导致细胞内β-catenin积聚，影响细胞周期蛋白D1和c-myc等基因的表达，最终导致肿瘤进展。β-catenin由CTNNB1基因编码，已报导了与散发型侵袭性纤维瘤相关的T41A、S45F、S45P这3种具体的CTNNB1突变，其主要影响β-catenin的稳定性和与α-catenin的亲和力[7]。

侵袭性纤维瘤在妊娠期和产后女性中发病率较高，且瘢痕是肿瘤高发部位，说明内分泌因素和创伤因素可能也与侵袭性纤维瘤发病相关。目前还未有文献报导雌激素水平和AF的直接相关性[8]，但雌激素受体β已被证明与侵袭性纤维瘤增殖相关，且影响肿瘤预后[9]。

2 AF临床表现与诊断

大多数侵袭性纤维瘤表现为无痛性的肿块，部分较大病变累及了周围血管、神经后可引起疼痛或相应功能障碍。对于腹内病变，需关注患者是否合并有FAP和Gardner综合征，必要时可行结肠镜予以排除[10]。实验室检查多无特殊。影像学检查首选磁共振成像(MRI)，能评估肿瘤侵犯范围和邻近结构的关系，有助于手术顺利进行。但不同患者显像差异较大，同一患者多发的不同病变可能表现也不同，难以通过MRI来预测肿瘤进展。有研究发现MRI T2信号与侵袭性纤维瘤进展相关，可能有助于筛选需要早期治疗干预的患者[11-12]。

侵袭性纤维瘤活体组织检查是必要的，推荐粗针穿刺活检[13]。腹外侵袭性纤维瘤常源于深筋膜或肌肉组织，而腹内侵袭性纤维瘤多源于盆腔或肠系膜。AF病变质韧，界限不清，以一致性的成纤维细胞为特征，周围有胶原性间质和数量不等的血管，可能存在黏液样变。鉴别诊断包括：瘢痕组织，成纤维细胞瘤病变(如结节性筋膜炎、孤立性纤维瘤等)，梭形细胞形态的肉瘤(如低度恶性纤维黏液样肉瘤)[10]。在一项欧洲共识中还强烈建议进行β-catenin基因突变分析，S45F突变与肿瘤术后复发和部分靶向治疗的临床效果相关[7,14-16]。

3 AF治疗进展

3.1 观察与手术2000年之前，侵袭性纤维瘤和其他软组织肿瘤一样首选手术治疗。但因其浸润性生长特点，很难做到根治性切除。部分侵袭重要神经血管和腹内肠系膜的侵袭性纤维瘤，切除后还可能引起严重的术后并发症，且侵袭性纤维瘤术后总体复发率高达39.3%[17]。全球对于手术切缘和预后的关系争论已久，仍未达成共识。最近，法国一项前瞻性队列研究表明阳性切缘和预后之间并无明确联系，但肿瘤发病部位却是重要的预后因素之一[18]。过去10多年间已有多项研究报道了未进行手术治疗患者的病情进展，约50%的患者肿瘤稳定，20%～28%的患者可观察到肿瘤自发性消退[19-21]。因侵袭性纤维瘤较高的术后复发率、难以预测的病情进展、无转移潜能、死亡率低等特点，手术治疗已不再是首选方案。目前对于侵袭性纤维瘤患者建议先采取随诊观察策略，通过多次MRI增强扫描进行评估，针对进展期肿瘤患者制定下一步治疗方案，需综合考虑患者意见、肿瘤初始大小、生长速度、解剖位置等多方面因素[15,22]。实质上，随诊观察策略区分出了具有惰性生物学行为肿瘤的患者，对这类患者可能并不需要额外的治疗干预。而对于进展期肿瘤，需针对不同患者进行个体化治疗，手术切除仅是手段之一。随诊观察期间，主要检查手段为MRI或CT。随诊检查频率：第1年间隔3月，第2-5年间隔6月，5年后每年随诊一次[23-24]。

3.2 药物治疗难以手术治疗的侵袭性纤维瘤应首选药物治疗。抗雌激素药物(他莫昔芬和托瑞米芬)和NSAIDs(美洛昔康，吲哚美辛，舒林酸和塞来昔布)联合应用是常用方案之一，耐受性好且无严重不良反应[25-26]，但具体作用机制尚不清楚。据报道塞来昔布和索拉非尼联合治疗对伴FAP的侵袭性纤维瘤患者也有明显疗效[27]。

化疗已广泛应用于AF的治疗，常用方案有两种，一为蒽环类药物(阿霉素)，二为甲氨蝶呤和长春碱联合化疗[28-29]。蒽环类药物不良反应较明显，在患者无法耐受的情况下后者也是一种良好的替代选择。且后者对FAP相关侵袭性纤维瘤也有较好的效果。

目前已研究了多种靶向药物对侵袭性纤维瘤的治疗效果，有酪氨酸激酶抑制剂(伊马替尼，舒尼替尼，帕唑帕尼，索拉非尼)，γ-分泌酶抑制剂PF-03084014和西罗莫司等。在一项双盲Ⅲ期实验中，索拉非尼有效减缓87%的肿瘤进展，而45%的患者发生皮疹、乏力、高血压、腹泻等不良反应[30]。已有多项Ⅱ期实验证实了伊马替尼的治疗效果[31-33]。法国一项有关帕唑帕尼的Ⅱ期临床试验中，6个月后有83.7%的患者未发生肿瘤进展，而甲氨蝶呤和长春碱联合化疗对照组仅为45.0%[34]。PF-03084014是Notch信号通路中的一种γ-分泌酶抑制剂，在侵袭性纤维瘤长期治疗中也有较好疗效[35,36]，目前正在进行随机双盲Ⅲ期试验(NCT03785964)。西罗莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)抑制剂，其对AF青少年患者治疗效果的研究正在进行中(NCT01265030)。

3.3 其他治疗放疗在AF中的作用暂不明确。Bates等[37]报道放疗可提供良好的局部控制，并建议将其作为无法切除和术后复发肿瘤患者的标准治疗。Choi推荐剂量≥45 Gy且CTV边界≥5 cm的放疗方案，但术后辅助放疗的作用尚存在争议，放射剂量的提高也增加了发生骨折、软组织损伤等并发症的风险[38-40]。并且，辐射本身便是一类致癌因素，特别是在儿童患者中，因此须谨慎考虑综合治疗方案[41]。

肢体隔离热灌注化疗可用于四肢侵袭性纤维瘤患者，冷冻消融术仅适合较小的腹外肿瘤[42]。据一项多中心回顾性研究报导通过多次MRI引导下聚焦超声治疗能有效控制肿瘤生长，与传统手术、放疗相比，不良反应更小[43]。

4 结 语

在过去的几十年中，AF的治疗方式发生了重大转变，从积极干预的手术治疗到以随诊观察为先的保守治疗，更有效的化疗方案和多种靶向治疗相关的临床试验也在不断开展，AF的治疗前景充满了希望。在患者的生存预后已明显改善的同时，是否应该积极关注其生活质量。目前仍需探索更优更针对性的治疗方案，但在临床治疗或进行临床试验时不应忽视患者整体的生活质量。