癌症患者生育力保存研究及伦理思考*

王金星，陈偶英，陈 燕，康焱红，方 芳，黎美玲，夏青青

(湖南中医药大学护理学院，湖南 长沙 410208)

根据世界卫生组织国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC) 2020年发布的全球癌症数据，2020年全球新增癌症病例近2 000万例，死亡1 000万人，全球癌症负担沉重[1]。近年来，癌症发病率在年轻育龄人群中急剧增加，有研究表明，1/46的女性和1/69的男性在40岁前会罹患癌症[2]，白血病、淋巴瘤、乳腺癌、肉瘤、宫颈癌和黑色素瘤最为常见[3]。而随着医疗技术的进步、肿瘤诊疗方案的不断完善，40岁以下癌症患者5年存活率高达82%。生存率的提高使其更加重视自身的生活质量，而生育能力是癌症治疗后生活质量提升的重要组成部分[4]。世界综合癌症网络(NCCN)指南指出，保留生育能力是癌症治疗的重要方面[5]，治疗前应告知所有育龄患者卵巢功能及生育潜力丧失的相关风险，帮助保留生育决策[2]。但化疗、放疗、手术等癌症相关治疗在杀死癌细胞的同时，也会带来巨大副作用，其中包括对生殖系统的损害。

癌症患者生育力保存是指使用辅助生殖技术对患有癌症且需要生育的成人或儿童提供帮助,保护其生殖内分泌功能并获得遗传学后代[6]。目前生育力保护已成为辅助生殖领域一个新的方向，为抗肿瘤治疗患者提供生育的可能性，实现从提高生存质量到提高生活质量的巨大转变。

1 国内外癌症患者生育力保存现状

1.1 国外癌症患者生育力保存现状

2006年，美国临床肿瘤学会(American Society for Reproductive Medicine，ASRM)首次发布关于保存生育能力声明：“作为癌症治疗前教育和知情同意的一部分，肿瘤学家应解决在生育年龄接受治疗的患者不孕的可能性，并准备讨论可能的保存生育能力选项或将患者转介给生殖专家”。ASRM实践委员会建议，心理健康专家和遗传顾问可以为患者提供咨询，并帮助其作出决定，要求遗传顾问讨论疾病传播给后代的任何潜在风险，以及可遗传疾病的可用基因检测[2]。2018年，美国临床肿瘤学会指南[6]更新，目标是为预期治疗的癌症患者提供当前的生育保护选择。据调查，美国肿瘤机构中90%以上的患者有被保健医生告知肿瘤治疗对生育力的影响，且69%的年轻癌症患者进行了生育力保存。日本、瑞士、英国等国家亦对癌症患者生育力保存较为关注，各国临床肿瘤学会分别制定了生育力保存治疗指南[3]，并对各肿瘤机构癌症患者进行问卷调查，结果显示，80%～90%的医疗保健人员将告知癌症治疗对患者生育力的影响，并推荐生育力保存技术专家；80%～85%的年轻癌症患者具有生存力保存意愿[7-9]。

1.2 国内癌症患者生育力保存的现状

2018年我国新发癌症约为428万例,死亡约为286万例。癌症发病率和死亡率呈逐年上升且年轻化趋势，且大部分年轻癌症患者(40岁以下)确诊时未生育[1,10]，80%的癌症患者仍有生育愿望[11]。但目前我国癌症患者生育力保存需求未得到广泛关注，且生育力保存技术尚无统一的标准化操作流程和评价体系。一项针对癌症患者生育力保存现状的调查发现[12-14]，我国年轻癌症患者对治疗引起的危害缺乏系统认知，80.72%的患者不知晓生育力保存的常规方法、90%的患者由于多种原因不愿进行生育力保存。这说明大众人群对生育力保存意识较淡薄，因此应加强生殖领域对生育力保存的宣教和应用，积极解决癌症患者生育力保存难题。

2 癌症患者生育力的影响因素

2.1 放疗

放疗是利用放射线如X射线和γ射线局部治疗癌症的方法。X射线和γ射线通过碱基氧化或活性氧的产生直接或间接地引起DNA损伤。对于女性癌症患者，放疗往往使卵巢暴露在剂量高达0.03～14.4Gy的照射下[15]，相关研究证实4Gy的剂量可对一半卵巢储备造成损害，照射超过10Gy，将造成生殖系统永久性损伤。此外，放疗还会损害子宫，减少腔内的扩张，使子宫内膜变薄[16]。当照射下丘脑和垂体区则会导致促性腺激素释放减少、高催乳素血症、继发性不育和类固醇激素分泌异常[17]。

对于男性癌症患者，睾丸是对放疗最敏感的组织之一，极低剂量的辐射就会对其功能造成严重损害，辐射主要通过损害性腺组织，抑制精子产生，并破坏睾酮的间质细胞，从而导致接受放疗的男性癌症患者长期或永久性不育[18]。此外，生殖上皮损伤导致少精子症或无精子症，是公认的放射治疗的结果[19]。

对于儿童癌症患者，Mueller等[20]研究发现癌症患儿接受腹、盆腔放射治疗,可影响成年后生殖功能，不但可能导致不孕，而且会直接影响妊娠结局，导致自发性流产、死胎、胎儿生长受限、早产和低体质量出生儿等情况发生率增加。

2.2 化疗

化疗是治疗癌症的常规方案，但对患者生殖系统会产生巨大危害。对于女性癌症患者，卵巢组织不仅对化疗药物高度敏感，而且化疗药物还可强烈刺激有限的、不可再生的卵泡池，直接或间接地影响卵巢组织内分泌和生育功能[21]。其次，化疗药物通过激活PI3K/PTEN/Akt、 mTOR、 FOXO3A等具有保护卵巢功能的通路，加速休眠卵泡的激活，抑制卵泡生长，从而使卵巢丧失生育功能[22]。环磷酰胺、顺铂和阿霉素是最常见的与卵巢损伤有关的化疗药物，此类药物均会引起DNA双链断裂，并产生细胞毒性[23],造成大量原始卵泡凋亡[24]，损害卵巢功能。

对于男性癌症患者，化疗化合物诱导睾丸组织氧化应激增加，导致生殖细胞中的DNA损伤，DNA损伤的累积导致生殖细胞死亡，生殖系统的破坏，造成男性少精子症或无精子症[25]。精母细胞也对化疗化合物的细胞遗传毒性作用(即氧化应激、DNA损伤、凋亡)敏感[26]。顺铂是最常见的化疗药物之一，研究表明当顺铂累积剂量为600mg/m2时，超过50%的患者可能出现永久性无精子症[27]，此外，相关研究发现化疗药物对男性精原干细胞损伤会持续整个生精周期。Marcon L等[28]通过动物模型实验发现化疗药物可导致大鼠精原干细胞的数量和增殖活性减少。Beaud H等[29]观察到大鼠精原细胞系(GC-6spg)中CDKN1a(一种参与细胞周期停滞的蛋白质)的表达在使用化疗药阿霉素后明显增加。

2.3 手术

对于癌症患者，当肿瘤侵袭至人体某个组织整个部位，最常见的治疗方法为切除术，如子宫切除、卵巢切除、睾丸切除等，导致生殖功能永久性丧失[20]。此外，部分手术如骨盆或脊柱手术可能会损伤神经和血管，从而影响神经支配的生理功能[12]。

3 癌症患者生育力保存的方法

3.1 女性癌症患者生育力保存方法

3.1.1 胚胎或卵母细胞冷冻保存

胚胎或卵母细胞冷冻保存是安全、成熟且公认的生育力保存方法，但要求必须是在合法婚姻状态下才能实施。所谓胚胎冷冻保存是指在控制性卵巢刺激后，经阴道或腹部采集多个卵母细胞，然后与精子结合，将采集的胚胎通过玻璃化冷冻保存在卵裂或胚泡阶段，当患者有需求，将其解冻后植入子宫腔，进行胎儿发育，仅适用于成人和青春期后的患者[30]。卵母细胞冷冻保存是指卵母细胞经阴道或经腹部获得，不需要精子，当有需要时，将其解冻后与精子结合，将受精卵植入子宫[31]进行发育，非肿瘤性卵母细胞出生率达60.7%～85.2%，因此应在癌症治疗前进行卵母细胞冷冻保存，以提升活产率[32-33]。根据日本妇产科学会(Japan Society of Obstetrics and Gynecology，JSOG)的调查数据显示，51.7%的卵母细胞冷冻技术的妊娠率为60%～75%[34]；美国、日本、英国的一些研究团队针对进行胚胎或卵母细胞冷冻保存的癌症患者进行调查，均发现其妊娠率高达57%～65%[35-36]。

3.1.2 卵巢组织冻存

对于青春期前的女孩及不能推迟癌症治疗的患者，卵巢组织冷冻保存是唯一选择。通常通过腹腔镜手术切除一个卵巢或整个卵巢的组织，在完成促性腺毒素治疗后，该组织被冷冻并保存，以便重新植入骨盆[37]。与冷冻单个卵母细胞或胚胎相比，卵巢组织冻存可有效同时保存数百个原始卵泡，有效提高妊娠率。根据若干病例系列的结果，估计怀孕率和活产率分别为30%～40%和25%～35%，卵巢组织保存后妊娠可由自然受孕或体外受精方式开始[38]。

3.1.3 促性腺激素释放激素(GnRH)激动剂

GnRH激动剂对女性卵巢具有药理保护作用，主要作用机制包括低促性腺激素诱导的卵巢静止和卵巢血流减少。但一项随访时间为5年的前瞻性随机试验的最新报告显示，GnRH激动剂在预防化疗诱导的卵巢功能减退方面无效，且对未来妊娠率没有影响[39]。

3.1.4 卵巢移位

所谓卵巢移位是指为了有效减少卵巢在放疗中的受照剂量，防止卵巢功能丧失，利用手术将卵巢移位至盆腔放射野之外的方案。目前常用的移位方法主要有卵巢上腹部移位术、结肠旁沟移位术、乳房下卵巢移位术和卵巢腹膜外移位术等[40]。

3.2 男性癌症患者生育力保存方法

3.2.1 精子冷冻保存

精子冷冻保存是指将精液样本冷冻保存以备日后使用。精液的冷冻方法有液氮熏蒸法、快速冷冻法及程序冷冻法。相关研究发现[41]：新鲜精液和冻存精液可获得相似的妊娠率。

3.2.2 睾丸组织冷冻

睾丸组织冷冻即手术切除睾丸组织冷冻保存，日后再植入体内，解冻后的精子可行体外受精助孕，睾丸组织可行自体移植，重建生精过程，帮助患者恢复生育力[42]。

3.2.3 冻存精原干细胞

对于青春期前的男孩，冻存精原干细胞是保存生育力的唯一可能途径，后期进行睾丸内干细胞的移植，移植后的干细胞进入细精管，启动精子形成。

3.2.4 抑制活跃的生精细胞

通过预防性下调垂体促性腺激素释放激素或睾酮水平，使睾丸细胞处于相对休眠状态，降低其对化学药物的敏感性[8]。冻存精原干细胞及抑制活跃的生精细胞两项技术虽在动物实验模型中得到认证，但仍需进行人类实验探索。

4 伦理问题及思考

生育力保存技术为癌症患者提供生育可能，是生殖医学领域的一场巨大科技革命，但同时它带来的伦理问题不容忽视。为促进技术不断发展和实施，本文从关注患者生理、心理因素，遵循患者知情同意、执行相应法律法规，实施伦理监督等方面提出建议和思考。

4.1 遵循癌症患者知情同意

癌症本身需要长期性、周期性治疗，且容易复发，疾病的特殊性使患者面临巨大痛苦。目前部分医生将临床实践指南作为疾病诊疗依据，对患者心理因素及人文关怀关注较少。

癌症患者生育力保存除了癌症带来的痛苦外，还将面临以下问题：第一，若癌症复发，患者预期寿命可能缩短，如何保证其胎儿出生后的生活质量。第二，患者治疗后的健康状况，是否有精力照顾家庭。第三，胚胎植入前是否进行遗传学检测技术，此技术是否能有效甄别遗传风险的高低；后代是否因为疾病、抗癌治疗和冷冻保存技术的影响而具有更高的身体缺陷和癌症风险。第四，目前生育力保存技术越来越成熟，但胚胎冷冻等技术在冻融过程中是否影响细胞和组织的质量、功能及植入人体后是否安全仍存在争议。目前尚无证据表明保留生育力的方法可干扰癌症治疗，但为保留生育能力延迟治疗癌症，很可能会影响癌症治疗的结果。针对以上情况，相关研究者[4]提出遵循患者知情同意对于减少放疗化疗等带来的身体形态、系统功能等生理改变以及癌症负担等造成的心理问题尤为重要。

4.2 执行癌症患者生育力保存相关法律法规

生育力保存的法律法规如何执行对于保护患者权益及安全性非常重要。原卫生部下发的《关于修订人类辅助生殖技术与人类精子库相关技术规范基本标准和伦理原则的通知》规范了生育力保存期间医务人员不得将具备生殖功能的细胞、精子等进行非法买卖，更不得告知患者配子存活的百分比和受孕概率，报备虚假信息等；严格履行保密原则并签署书面文件，保护患者隐私及后代权益，严防商业化；但对于癌症患者死亡后的冷冻胚胎，法律是否允许夫妻单方进行冷冻胚胎处置以及使用后剩余的胚胎如何进行处置，进行未来干细胞胚胎研究或者选择丢弃值得商榷。此外，对于医疗过失造成胚胎细胞破坏等行为应如何处理及赔偿问题均需要制定相关法律政策及方案。

4.3 实施伦理委员会全程监督

生殖伦理委员会由生殖医学专家、医院行政管理人员以及社会、心理、伦理和法律等方面的专家与社会人士组成[43],其工作宗旨是对生殖领域的研究者发起的临床研究、医疗技术新项目等的科学性和合法性等方面进行审查，更重要的是对受试者的尊严和相关的权益进行保障[44]。辅助生殖技术涉及患者隐私，必须在有效性和安全性的基础上接受审查，并且在提供之前必须经过独立审查委员会的严格伦理审议。因此伦理委员会应充分发挥监督作用,以便更好地对癌症患者生育力保存提供法律依据，与此同时，在医学伦理学原则指导下，多层次、多角度分析生育力保存技术在实践中的伦理冲突，并向医务工作者、患者及家属提供生育力保存伦理方面的咨询服务，积极解决伦理难题。

5 总结

生育力保存技术应用于癌症患者不仅要考虑患者本身疾病的特殊性，还要关注患者心理状态，做好人文关怀及告知工作，充分尊重患者的主观意愿并告知生育力保存的利弊是实施生育力保存的重中之重。此外，充分发挥法律法规的作用，保护患者隐私及后代权益,严防商业化，通过伦理审查机构严格伦理审议与加强监督亦为重要一环。

目前，癌症患者的生育力保存技术仍在进行积极探索，治疗过程中未知风险及相关伦理问题亦无法避免，但各研究机构及生殖中心仍在为寻求更先进的技术为年轻癌症患者实现生育愿望而努力，同时对于伦理方面的问题,需要在未来实践探索中寻求答案。