胃癌腹膜转移的中西医研究进展

王贝贝，栗书元

山西省长治市中医医院，山西 长治 046013

【关键字】胃癌腹膜转移；中西医

中国是胃癌高发国家，发病和死亡例数均约占世界的50%，严重威胁人类健康。胃癌腹膜转移是晚期胃癌患者死亡或影响预后的重要因素之一，一旦出现腹膜转移，便失去了手术根治的机会，最终出现顽固性腹水、肠梗阻以及恶病质，1年生存率仅22.2%[1-2]。目前治疗以化疗、手术、腹腔灌注化疗、腹腔热灌注化疗(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）、放疗等为主，研究显示多种方法联合治疗可延长该患者的生存期，改善其生活质量，降低腹膜肿瘤指数(peritoneal earcinomatosis index，PCI）[3]。

现代中医认为胃癌腹膜转移的发生发展是“正虚、痰瘀、毒结”共同作用的结果。运用益气健脾、化痰祛瘀、抗癌解毒等方法，配合化疗、HIPEC等方法，取得了一定的疗效，是中西医结合治疗胃癌腹膜转移的方向。本文就胃癌腹膜转移的中西医结合治疗进展作一综述。

1 西医研究

针对腹膜转移机制西医进行了深入的探究，提出了“种子和土壤”理论，即腹膜微环境与游离癌细胞相互依附，为腹膜转移的发生发展提供了基础。

1.1 胃癌腹膜转移机制研究

腹膜由覆盖于腹、盆腔壁的壁腹膜与器官表面的脏腹膜构成，其间质包含大量间皮细胞、免疫细胞、成纤维细胞及少量结缔组织和血管淋巴组织，是全身面积最大、结构最复杂的浆膜[4]。Paget等[5]提出“种子和土壤”学说，即肿瘤生存的微环境为肿瘤细胞生长及转移提供了条件。腹腔游离 癌 细 胞(intraperitoneal free cancer cells，IFCCs）黏附至腹膜进而侵袭、破坏腹膜屏障，促进新生血管形成，发展成转移瘤，同时腹膜间质上的细胞和组织，为其提供了适宜种植的土壤。肿瘤细胞与微环境的双向动态作用是侵袭和转移进行的本质。

1.2 西医治疗

在治疗上除了传统的化疗、放疗、手术，目前多采用腹腔热灌注化疗联合手术、靶向药物等综合治疗模式。

1.2.1 全身化疗

全身化疗作为晚期胃癌一线治疗选择，其主要化疗药物为氟尿嘧啶类(5-FU、卡培他滨、替吉奥），紫衫类(紫杉醇、多西紫杉醇），铂类(顺铂、奥沙利铂），伊立替康，蒽环类(表阿霉素等）。江静等[6]通过研究发现，针对年老体弱的胃癌腹膜转移患者，单药口服替吉奥即可取得良好的疗效，且安全、方便、耐受性良好。复旦大学附属肿瘤医院团队2019年发表于Gastric Cancer的研究[7]表明，Lauren分型弥漫型胃癌，易发生腹膜转移，且不能从含奥沙利铂的辅助化疗方案中获益，临床中可优先选择紫杉醇类、替吉奥等药物治疗。

1.2.2 腹腔灌注化疗

针对胃癌腹膜转移，腹腔灌注化疗药物临床常用紫杉醇、顺铂、氟尿嘧啶。紫杉醇具有较强的抗增殖活性，在“腹膜－血浆屏障”的作用下，可获得高浓度的腹腔化疗药物，比全身化疗给药高2.5～8倍，药力维持达72 h，具有在腹腔内药物浓度高、作用时间长，发生腹腔内化学性粘连率低等特点，广泛应于临床中。

Ishigami[8]发表在JCO上的PHOENIC-GC研究是首个采用紫杉醇腹腔、静脉双途径给药，并联合替吉奥治疗胃癌腹膜转移的大型Ⅲ期临床研究。与SP(S-1联合顺铂）对比，IP组(S-1/PTX联合PTX持续腹腔灌注）在无进展生存期(progression-free survival，PFS）、生存期(overall survival，OS）方面具有明显疗效，该研究为进一步治疗胃癌腹膜转移提供了新思路、新方法。

三药联合治疗安全有效：郭晓冬等[9]采用顺铂(腹腔灌注）、紫杉醇(静滴）联合S-1(口服）治疗77例胃癌腹膜转移患者。结果：在ORR及中位OS方面均显示了三药联合多途径给药方案的优势，且不良反应主要为1～2级的胃肠道毒性、血液学毒性及脱发，安全性较好。

1.2.3 腹腔热灌注化疗

HIPEC原理是利用恶性肿瘤细胞耐热性差的原理，将高剂量的化疗药物加热到有效治疗温度40～43℃，灌注到腹腔内，作用于腹膜并维持1小时以上，达到既能直接杀伤肿瘤细胞、又可以保护正常组织的治疗目的[10]。基于HIPEC的原理，目前多项研究均提示该方法可预防胃癌术后腹膜转移，提高胃癌腹膜转移治疗率。一项局部进展期胃癌术后荟萃分析认为，HIPEC可提高胃癌术后患者总体生存率，降低术后3年腹膜转移复发率，但并不增加术后并发症发生率[11]。席孝忠[12]采用新辅助静脉化疗联合HIPEC治疗30例胃癌腹膜转移患者，得出：化疗联合HIPEC在改善其生存率及生活质量等方面均具有独特的优势。

1.2.4 手术联合化疗及HIPEC

胃癌合并广泛腹膜转移，手术并不获益。但联合化疗、HIPEC及腹腔灌注化疗，可观察到明显的获益及生存期的延长。国际腹膜表面肿瘤协作组(PSOGI）创建了以肿瘤细胞减灭术(cytoreductive surgery，CRS）+围手术期化疗+HIPEC为主的综合治疗策略，探索出一种新的胃癌腹膜转移治疗模式[13]。彭茜等[14]采用CRS+HIPEC治疗56例胃癌腹膜转移患者，结果显示与单纯化疗相比，CRS+HIPEC能显著延长PCGC患者的生存期。

1.2.5 靶向药物

血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF）是肿瘤血管生成最重要的促进因子之一，在肿瘤的生成、生长和转移过程中起着关键作用，多项研究显示胃癌腹膜转移存在VEGF的参与，抗血管生成治疗是抑制肿瘤生长和转移的关键。

贝伐珠单抗是针对血管内皮生长因子(VEGF）的IgG1单克隆抗体，龙孝斌等[15]通过观察贝伐珠单抗联合HIPEC对晚期胃癌腹膜转移的治疗，得出贝伐珠单抗联合HIPEC对晚期胃癌腹腔转移患者(乳头状腺癌与黏液腺癌）的疗效显著，可应用于临床。

小分子酪氨酸激酶抑制剂阿帕替尼是VEGFR-2的受体拮抗剂，丁平安等[16]用阿帕替尼联合HIPEC及全身化疗治疗32例胃癌腹膜转移患者，结果显示该方案可显著提高腹膜转移胃癌患者的R0切除率和疾病控制率，同时不良反应可控。

2 中医药研究

中医认为正虚、邪毒是发生肿瘤及转移的理论基础，治疗上以扶正祛邪为主旨。在化疗基础上联合中医药可提高临床疗效，改善生活质量。

2.1 胃癌腹膜转移的中医理论研究

中医对于胃癌腹膜转移的机制尚缺乏针对性的研究，中医理论及其治法研究较少，常借鉴晚期胃癌的诊治。根据《素问·评热病论》所云：“邪之所凑，其气必虚”，《医宗必读》中“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”。《景岳全书·积聚》曰：“脾肾不足及虚弱失调之人，多有积聚之病。”《活法机要》曰：“壮人无积，虚人则有之。脾胃怯弱，气血两衰，四时有感，皆能成积。”这些记载均说明正气虚损是肿瘤发生的根本，胃癌腹膜转移的发生发展是一个正虚邪实的过程，表现为全身属虚、局部属实、虚实夹杂的临床特点，病因病理错综复杂，变化多端。中医认为人是一个有机的整体，肿瘤是全身疾病的局部表现，它的发生、发展、转移是“正气亏虚、气滞血瘀、痰湿凝聚、邪毒蕴结”共同作用的结果。

沈敏鹤[17]提出了“六复理论”，认为“虚”为肿瘤复发转移的根本，正虚则邪客，气滞、痰凝、血瘀等致病因素加速了癌毒扩散，是肿瘤复发转移的病机。将毒复、医复、情复、劳复、食复、时复，定义为肿瘤复发转移的六大因素。基于吴以岭院士提出的络病理论，陈慧等[18]认为由气及血、痰瘀癌毒郁积络脉是恶性肿瘤形成和转移的基本病机，其发展过程为气络、血络、痰瘀、癌毒、肿瘤、伏毒、转移瘤的依次传变。周维顺等[19]认为胃癌的病机为：正气虚弱，气、血、痰、瘀、毒互结而成肿瘤，而正气亏虚始终贯穿于胃癌发生发展的各个阶段。国医大师周仲瑛提出“癌毒学说”理论，认为癌毒与痰、瘀、湿、热等病邪搏结，是肿瘤形成的致病因素；而正气亏虚是胃癌形成的先决条件；癌毒随气血运行而走注弥散，至虚之处留着而滋生，是胃癌腹膜转移的根本原因[20]。

2.2 中医证型研究

目前暂缺乏针对胃癌腹膜转移的中医证型研究，其研究主要以进展期胃癌、Ⅲ～Ⅳ期胃癌为主。

陈瑞春认为，胃癌腹膜转移的患者正虚为本、邪实为标，尤以脾胃气虚、脾肾两虚为主[21]。王晓妍等[22]通过统计近30余年国内公开报道的进展期胃癌辨证分型文献，探讨出进展期胃癌的中医证型主要以脾胃虚损、瘀毒内阻、气血两亏、肝胃不和、胃热伤阴为主，脾胃虚损是胃癌的最基本病机。李星等[23]通过研究103篇文献，得出胃癌的中医证型以瘀毒内阻、脾胃气虚、脾胃虚寒、气血两虚、肝胃不和、痰湿凝结、胃热伤阴等为主。周仲瑛教授基于癌毒病机理论，认为胃癌病位在胃，涉及肝、脾、肾，将胃癌分为：肝胃不和、湿热中阻、痰气瘀阻、瘀毒内蕴、脾胃虚弱及气阴两虚6大证型[24]。

2.3 治则治法研究

金代医家张元素认为“盖积聚癥瘕，必由元气不足，不能运化流行而致之。欲其消散，必借脾胃气旺，能渐渐消磨开散，以收平复之功，如一味克消，则脾胃愈弱，后天气愈亏。”《沈氏尊生书》曰：“若积之既成，又当调营养卫，扶胃健脾，使元气旺，而间进以去病之剂，从容调理……然后病去而人亦不伤。”纵观中医治疗肿瘤的法则以扶正祛邪为主。扶正以顾护胃气，健脾补虚为主，祛邪的核心是抗癌解毒，佐以化痰消瘀、理气解郁之法。基于胃癌腹膜转移的病因病机，治疗方法主要以益气健脾、疏肝和胃、化痰散结、和活血化瘀法为主。

刘喜平等[25]认为胃癌腹膜转移具有本虚标实、虚实夹杂、寒热互结的特点，升降失调是其关键病机，痰滞成积是其病理表现，治疗大法以辛开苦降为主。周岱翰[26]认为胃癌的病机为脾胃气机失调，气滞血瘀、脉络不通。强调其治疗以攻下逐瘀法为主。

针对胃癌术后转移患者，唐存祥[27]认为胃癌术后以脾胃虚弱为本，余毒未尽、伏邪流注经络脏腑是其转移的病因病机的特点。其认为胃癌腹膜转移者以虚为主，虚多实少，病机为本虚标实，虚实夹杂，治疗以攻补兼施为宜，补法主要以扶助胃气为主，攻法以理气宽中、化痰祛瘀、降逆和胃、清解胃热等为主。闵亮[28]强调在肿瘤术后“痰瘀同治”为防止肿瘤复发转移的基本法则。

针对胃癌腹膜转移腹水患者，李晶等[29]应用温阳利水化瘀法联合化疗治疗该类患者50例，得出：化疗联合温阳利水化瘀法，可有效缓解症状，减缓腹水再生，提高患者生活质量，为中西医结合治疗癌性腹水提供了依据。王文[30]采用温阳健脾法治疗此类患者40例，结果显示温阳健脾法纯中药治疗对比腹腔灌注化疗，可改善脾肾阳虚证胃癌腹水患者临床症状，延长生存期，提高生活质量，减轻血液毒性及其他不良反应。

2.4 中药汤剂研究

针对晚期胃癌腹膜转移，实验研究报道半夏泻心汤可抑制腹膜转移，临床中采用半夏泻心汤，香砂六君子汤，温胆汤、补中益气汤及自拟汤剂联合化疗治疗胃癌，均获得了明显效果。

刘喜平等[31]通过观察半夏泻心汤含药血清对胃癌腹膜转移潜能细胞株GC9811-P的影响，得出：半夏泻心汤含药血清可抑制该细胞株的增殖及侵袭转移，提示半夏泻心汤具有防治胃癌腹膜转移的功效。黄伟贤等[32]针对胃癌腹膜转移患者采用香砂六君子汤加味联合化疗治疗，结果提示六君子汤配合化疗可减轻化疗毒副反应，提高患者生活质量，延长生存期。王梦蝶[33]探讨补中益气汤联合XELOX方案治疗晚期胃癌60例，结果提示：补中益气汤联合化疗治疗晚期胃癌，疗效明显，不良反应发生率低。李政等[34]运用葶苈甘遂逐水饮联合化疗治疗胃癌腹膜转移腹水患者31例，得出中药联合化疗在提高临床疗效，改善生活质量，提高免疫力等方面疗效可靠。

2.5 中成药联合治疗

在肿瘤的综合治疗过程中，中药制剂与化疗联合应用广泛，在益气扶正，改善化疗毒副反应等方面疗效较好，在联合抗肿瘤方面，亦显示了其独特的优势。

熊良庚[35]观察复方苦参注射液联合化疗在Ⅳ期胃癌治疗中的作用。结论：晚期胃癌应用岩舒联合紫杉醇和奥沙利铂化疗能够减轻化疗的毒副作用，提高临床疗效，从而改善患者生活质量。谭宝利等[36]采用榄香烯注射液联合化疗治疗晚期胃癌60例，结果显示榄香烯注射液联合化疗可有效降低MMP-2和VEGF水平，在提高患者自身免疫力，抗肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞迁徙、转移和浸润等方面显示了其特有的疗效。

3 问题与展望

胃癌腹膜转移是胃癌治疗的难点，随着现代医学的进步，早诊率明显提高，新靶点药物、新方法的应用使生存期明显延长。在西医治疗的基础上，传统中医有其无法代替的优势，两者的结合是我国肿瘤防治发展的方向和特色。在治疗肿瘤的过程中，中医基于“扶正培本”“抗癌解毒”的理论基础，提倡中医药与现代医学优势互补，充分发挥中医整体观念、辨证论治的思想，在改善患者生活质量，减轻不良反应、稳定瘤体、延长生存期，防治癌前病变及减少肿瘤复发转移等方面发挥其独特的优势。由于中医本身的特点，各家学说纷纭，个案报道较多，无统一的诊断和治疗标准，缺乏多中心、大规模、随机双盲对照实验研究，许多的研究成果重复性差，西医肿瘤界认可度低。因此，基础研究方面，要不断深入中医内在机制的研究及探讨，丰富中医肿瘤的科学内涵；实验研究方面，要加强单味中药及复方研究，推动抗肿瘤中药新药的现代化研发。在肿瘤的综合治疗过程中，中西医结合防治肿瘤是我国特色的抗肿瘤之路，我们要不断深入基础与临床研究，为更加科学的中西医结合防治肿瘤提供依据。