儿童阻塞型睡眠呼吸暂停对认知功能损伤的研究进展

杨军，谢宇平，马薇，惠培林，周丽雅，苏晓艳，郭斌

阻塞型睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea，OSA）是儿童常见的呼吸性睡眠障碍疾病，主要表现为睡眠时部分或完全上气道阻塞，并伴有间歇性缺氧、高碳酸血症和睡眠结构紊乱[1]。研究显示，儿童OSA的患病率为1%～5.7%，可发生于各个年龄段的儿童，多见于2～8岁[2,3]。由于人们对该病的认识度不高，仍有许多患儿未被诊断，因此其真实数据要高于流调数据，且发病率呈上升趋势。近年来多项研究表明，儿童OSA长期存在与中枢神经系统的损伤密切相关，可对患儿的认知功能产生一定的损伤，并且这种损伤随着病程的延长呈现不可逆改变。认知功能损伤是指记忆、注意、语言、执行、视觉空间、计算和定向力等多种功能区域中的一项或多项受损[4]。同时，美国儿科学会发布的一份指南指出，存在认知功能损伤和行为问题是儿童OSA 的征兆和症状之一[5]。目前，虽然国内外有多项研究论证了二者之间的关联，但由于该研究难度大以及研究方法的不同，其研究结果存在差异；同时，儿童是国家和社会的未来，正处于生长发育的重要阶段，而儿童OSA 也更应受到社会的关注，故有必要对儿童OSA与认知功能损伤的研究进展予以综述。

1 儿童OSA与认知功能损伤的关系

OSA与认知功能损伤关系的研究最早可追溯到上世纪80 年代，早期该领域的研究主要以成人为主，而目前OSA对成人认知功能障碍的影响已被普遍认可。儿童中枢神经系统还未发育成熟，易受到内外多种因素的影响。因而，相比于成人，儿童OSA更易导致认知功能障碍。OSA患儿认知功能损伤的特征一般为记忆力下降、注意力不集中、学习障碍、语言障碍、感觉运动整合和感知能力低下等。Hunter 等[6]发现儿童睡眠呼吸障碍（sleep-disordered breathing，SDB）可对患儿的注意力、执行功能、语言功能、记忆力、视觉空间规划和分析以及解决问题能力多个方面产生一定的影响，并结合夜间多导睡眠检测发现SDB越严重，认知功能损伤越明显。我国赵静等[7]通过使用中国韦氏儿童智力量表，比较59例4～12 岁的轻/中度OSA 患儿和60 例健康儿童的智力量表评分，结果显示轻/中度儿童总智商、语言智商、理解测验、视觉分析得分均显著低于健康儿童，认为OSA 可导致患儿认知功能损伤，而这种损伤在6 岁以下儿童中表现更明显，因此建议对儿童OSA 进行早期临床干预。然而，Pietropaoli 等[8]的研究得却出了相反的结果，他们的研究指出学龄前儿童SDB不会引起认知功能损伤。

虽然，目前儿童OSA与认知功能损伤的关系存在较小的争议，但绝大多数的学者认为二者存在关联。为了进一步论证OSA 是否为儿童认知功能损伤的原因或结果，Landau 等[9]等进行一项前瞻性研究表明，当OSA患儿行腺样体及扁桃体切除术后，1年后重新评估这些患儿的认知功能，发现这些患儿在语言和运动流畅性、持续注意力和词汇等方面均有显著改善。因此，该研究证实儿童OSA与认知功能损伤之间存在明确的因果关系，同时该研究结果也得到较多学者的证实[5,10-11]。虽然上述研究基本上证实二者之间存在明确的因果关系，但这些结果主要是基于一些神经、心理认知量表测试而得出，缺乏客观性检测指标。

2 OSA 患儿认知功能损伤对脑组织结构的影响

近年来随着影像学技术的发展，许多学者发现OSA 引起认知功能损伤的新证据—脑组织结构改变。目前有关儿童OSA 与神经影像学的研究结果报道不一。Chan等[12]使用高分辨率的三维核磁共振成像技术对OSA患儿脑组织结构进行研究，发现儿童的视觉-精细运动和注意力功能与脑灰质量/脑总容量比率明显相关；相较于正常儿童，中/重度OSA患儿的左颞叶上回、右额上回和左侧枕颞回区域的灰质出现受损。有多项研究不但证实Chan 等的研究结果，而且还发现海马、顶叶、前扣带回和小脑多个区域灰质减少[13-15]。另有研究表明OSA患者在经过治疗后，受损的灰质可得到恢复[16]。

Halbower 等[17]使用脑质子磁共振光谱成像技术，通过比较OSA患儿与健康儿童的神经心理测试分数和神经元代谢产物，发现儿童OSA 会引起智商、语言和记忆力功能下降，以及OSA伴认知功能损伤的患儿中左侧海马和右侧前额N-乙酰天门冬氨酸（NAA）/胆碱（Cho）比率下降，而NAA/Cho 比率下降被认为是神经损伤的一个标志[13]。此外，Cha等[18]研究表明，相较于正常儿童，OSA患儿的语言学习和记忆力评分下降，海马-齿状回结构的平均扩散系数降低。因此，他们认为齿状回微结构的改变可能是儿童OSA脑组织病理改变的一个早期标志。尽管，有关儿童OSA与神经影像学的研究结果存在差异，但较多研究中有一个共同发现—海马结构体积减少。海马位于内侧颞叶基底部，属于大脑的边缘系统，含有大量的神经递质，它在机体的神经元再生、学习和记忆等方面发挥关键作用[19,20]。因此，笔者推测海马结构体积减少可能主要体现在齿状回微结构的改变，而齿状回微结构的改变可能介导OSA 对儿童学习和记忆力功能的影响。虽然，目前关于儿童OSA与脑结构变化的研究取得了显著成果，但这些研究均是基于小样本研究，并且对OSA 患儿认知功能损伤脑组织结构改变的机制、灰质减少的确切性以及是否具有潜在的可逆性仍不明确。

3 OSA患儿认知功能损伤对血清学标志物的影响

众多研究发现多种与OSA 患儿认知功能损伤相关联的血清学标志物，如C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）、肿瘤坏死因子、胰岛素生长因子等。

3.1 CRP

CRP是一个重要的炎性因子指标，其主要是在肝脏中通过白介素-6 信号通路合成而来。目前关于OSA 与CRP 的相关性研究主要集中在与OSA相关的心血管疾病方面[21]。研究表明，儿童OSA 引起的低氧血症和睡眠碎片化会调节机体CRP 的表达，并且血清中CRP 水平的升高与患儿病情严重程度呈正相关[22]。Gozal 等[23]的研究发现超敏 C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）水平在OSA患儿中较高，尤其在OSA伴有认知功能损伤的患儿中反应水平更高，但在正常对照组和单纯打鼾组之间没有差别，这表明由儿童OSA诱导的炎症反应严重程度是儿童认知功能损伤的主要危险因素。另外，Bhattacharjee 等[24]研究认为 hsCRP 可作为 OSA 患儿手术后 3～24月内是否还存在OSA的潜在预测因子。

3.2 肿瘤坏死因子-α（Tumor necrosis factor-α，TNF-α）

TNF-α作为一种炎性因子，在生理和病理方面对睡眠的调节均发挥重要作用。TNF-α表达水平在大脑皮质和下丘脑呈现昼夜节律的变化[25]。TNF 一般在神经元和神经胶质细胞中表达，而TNF-α和下游分子的变化形成了中枢神经系统生物学效应的基础。一项荟萃分析显示，TNF-α-308 G 基因多态性与OSA密切相关[26]。Khalyfa等[27]研究发现，OSA患儿空腹血浆中TNF-α反应水平明显升高，其反应水平与病情的严重程度呈正相关，而对OSA患儿行腺样体和扁桃体切除术后血浆中TNF-α反应水平明显下降；OSA 患儿血浆中TNF-α-308 G 基因多态性与TNF-α 的表达水平升高密切相关，并且这些OSA患儿常存在白天过度嗜睡（excessive daytime sleepiness，EDS），故他们认为TNF-α可能参与OSA患儿认知功能损伤的调节。

3.3 胰岛素生长因子-1（insulin growth factor-1，IGF-1）

IGF-1 是机体生长轴上的一种重要激素，其主要生理功能是促进机体的生长发育。IGF-1 作为一种脑源性神经营养因子，对中枢神经系统具有保护作用，它广泛参与神经细胞的增殖、分化和再生等过程[28]。近年研究表明，在缺氧和局灶性脑缺血情况下，IGF-1可穿透血脑屏障，通过对神经细胞的保护和再生机制，可减轻机体因缺血、缺氧后引起的脑损伤[29,30]。此外，Feeney等[31]研究表明，IGF-1主要参与脑损伤后脑白质的修复及记忆力的改善。IGF-1及其受体广泛分布于与认知功能密切相关的大脑皮质和海马内，因此它的减少可能会导致认知功能损伤[28,32]。早期，Gunnell等[33]研究发现IGF-1参与儿童神经元的生长发育，尤其与语言学习和智力密切相关。Gozal等[34]研究结果表明，单纯打鼾组儿童的IGF-1反应水平低于单纯OSA（无认知功能损伤）组儿童，而在OSA伴认知损伤的患儿中IGF-1反应水平远低于单纯OSA 患儿和单纯打鼾组儿童。之所以单纯OSA患儿IGF-1 反应水平较高，可能是因为OSA 引起的IGF-1 反应程度对与OSA相关的认知功能损伤起到重要的保护作用，故认为IGF-1可作为儿童OSA认知损伤的评价指标。

4 OSA患儿认知功能损伤的病理机制

OSA患儿认知功能损伤受多种因素的影响，其致病机制较复杂。目前普遍认为OSA 患儿认知功能损伤的主要病理机制为间歇性缺氧和夜间睡眠结构紊乱。这主要是因为间歇性缺氧和夜间睡眠结构紊乱可引起患儿白天嗜睡和大脑觉醒程度降低，进而导致记忆力下降、注意力不集中、反应迟钝、学习和语言障碍等问题。而间歇性缺氧被认为是导致OSA 患儿认知功能受损的最主要原因。Gottlieb等[35]研究发现，在SDB患儿中发生低氧血症的患儿相较于没有低氧血症的患儿，前者更容易引起认知功能损害，且这种损害程度与患儿的日间氧分压及夜间血氧饱和度显著相关，并且经脑电图（electroencephalogram，EGG）对OSA患儿进行监测后发现，在清醒情况下，其整个皮质EGG频率减缓与夜间血氧饱和度下降水平成正相关[36]。另外，也有学者认为儿童OSA 的认知功能损害与夜间睡眠结构紊乱所致的EDS有关[37]。睡眠结构紊乱可导致EDS发生，虽然相比于成人而言，EDS 不是OSA 患儿的主要特征，但长期EDS 得不到较好的改善会对认知功能产生影响。儿童OSA 睡眠结构紊乱主要表现为REM、NREM（N3~N4）期时间缩短、夜间总睡眠时间减少、觉醒频率增加[38]。基于以上研究，笔者推测OSA 引起儿童认知功能损伤的主要途径可能与间歇性缺氧和夜间睡眠结构紊乱所诱导的神经细胞氧化损伤和系统性炎症反应有关，具体机制主要体现在以下两个方面：①与儿童OSA相关的缺氧可导致体内乳酸的堆积和氧自由基的产生，乳酸和氧自由基堆积可加重神经细胞的氧化损伤。若患儿的病情得不到改善，神经细胞在氧化过程中会进一步释出可溶性黏附分子和其它氧化活性物质，这些氧化物质可能会导致小脑、海马等部位频繁出现神经元的损伤，而海马与学习、记忆等密切相关，故可导致患儿认知功能损害[39]。②间歇性缺氧和睡眠结构紊乱还会诱导机体生化水平的应激反应，这将引起OSA患儿机体中炎症细胞和炎症介质的增加。随着病情的进展，这些炎症细胞和炎症介质可能会造成与认知功能密切相关的海马和大脑皮质等区域的神经元损伤。

另外，有研究发现儿童OSA 可能与NADPH 氧化酶（NADPH oxidase，NOX）基因多态性有关，特别是与是否存在认知功能损伤有关。因此有一些学者认为基因表达的异常可能是儿童OSA 引起认知功能损伤的根本原因。Gozal 等[40]研究表明，还原型NOX p22 phox 亚基位点rs4673 的频率在OSA 伴认知功能损害的患儿中表现较低，而在单纯OSA 患儿中表现较高；而8-羟基脱氧鸟苷尿（8-hydroxydeoxyguanosine，8-OH-dG）水平和NOX 的活性在OSA 伴认知功能损害的患儿中表达更高，而在单纯OSA 患儿中表达更低。基于以上研究结果，他们认为在OSA伴认知功能损伤的患儿中NOX活性和8-OH-dG水平增加，故NOX 和8-OH-dG 可作为DNA 氧化应激的可靠标记物。此外，有动物研究表明OSA 模型小鼠体内NOX 激活介导睡眠时的间歇性缺氧，而间歇性缺氧可对小鼠脑内神经元造成损伤，进而引起认知功能损伤[41]。

5 结语

OSA是一种常见并严重危害儿童身心健康的疾病，近年来随着我国生活水平的不断提高，该病的发病率在成人和儿童中都有上升的趋势。儿童正在处于生长发育的黄金阶段，OSA所致的认知功能损伤对患儿身心健康产生严重的影响。虽然国外目前关于儿童OSA 与认知功能的研究较多，但对儿童OSA 引起认知损伤的发病率、确切的细胞分子致病机制及对全身多系统的损伤还尚待进一步研究证实，而目前我国对OSA患儿认知功能损伤研究还较少。因此，未来需要寻求多方位有关OSA患儿认知功能评测方法以及进行大样本、多中心的随机对照研究，以掌握OSA 患儿认知功能损伤的发病率、致病特点及致病机制，从而制定相应的防治措施，以促进儿童全身心健康成长。