吞咽功能相关脑功能区激活机制的血氧水平依赖功能磁共振研究

邬刚，马鹏程，涂坤，翟娜，邹爱容，郭艳吉，吴海燕

正常的神经功能运行依赖于不同脑功能区域进行复杂的中枢调控来完成。吞咽活动是人类最基本的生理功能之一，也是人类最复杂的神经功能活动[1]，早在 1989 年，Berer[2]就发现吞咽功能是运动、感觉和自主神经等脑功能区域通过复杂的调控机制来完成的，而这种机制对于探索人类脑功能区域之间的网络连接有重要意义[3]。血氧水平依赖功能磁共振（functional magnetic resonance imaging of blood-oxygen level dependent，fMRI-BOLD）是通过顺磁脱氧血红蛋白与逆磁的含氧血红蛋白之间的变化，将进入相应脑功能区域脑细胞血液动力学的变化进行磁共振成像[4]，可提供机体在运动、感觉、语言、认知等过程中相应脑功能区域兴奋的部位、体积及强度，对于脑功能研究具有一定价值[5]。本研究运用fMRI-BOLD技术对正常成人进行吞咽动作时相应的脑功能区域的体积和强度进行研究，探讨人类在吞咽活动时相关的脑功能区域之间的调控方式，为进一步研究人类各脑功能区域神经功能网络的协调运行机制提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2018 年 7 月至 2020 年 7 月于昆明市延安医院招募志愿者 100 例，年龄 40~75 岁，平均（53.56±11.41）岁；男57例，女43例。纳入标准：右利手的健康成人，能配合完成BOLD-fMRI检查；吞咽功能评价标准量表（Standardized Swallowing Assessment，SSA）及洼田饮水试验评定提示吞咽功能正常；医院焦虑量表评分及抑郁量表均小于7 分；实验前12 h未使用任何含酒精饮料；受试前无不适症状及神经系统阳性体征；签署知情同意书。排除标准：由于意识障碍、精神障碍、认知障碍等原因不能配合；既往有头颈部肿瘤，咽喉、食管局部病变而影响吞咽功能的评测；体内有金属物体而不能行MRI检查；MRA 未见颅内外大动脉狭窄及除脑梗死外其他明显异常。本研究通过昆明医科大学附属延安医院伦理委员会审查同意。

1.2 方法

1.2.1 BOLD-fMRI 检查 所有受试者均进行BOLD-fMRI 检查：扫描时间至少进行15 min，受试者仰卧于检查床上，安静闭目，头部使用鸟笼式线圈固定，整个扫描过程中避免多余的表情和动作，吞咽时尽量需唇、舌、头部的运动。扫描过程中患者自行完成10次吞咽动作，每次30 s，每次间隔1 min。

1.2.2 磁共振数据采集 采用3.0T 超导型MR 成像系统（Siemens Veio dot 3.0t MRI，德国西门子）和正交头部8 通道扫描线圈进行图像采集，MR 梯度场强40 mT/m，梯度场变换率200 m/(Tm·ms)。依次行功能像扫描、采用FSET1WI 脑三维平面成像、3DFLASH 全脑扫描。使用三维磁化准备快速梯度回波（3D MP-RAGE）序列采集T1WI作为BOLD信号的解剖参考图像，层数160，层厚1 mm，TR 2 000 ms，TE 2.27 ms，激励次数1，视野（FOV）250 mm×250 mm，扫描时间248 s，扫描后用多层面重建（MPR）后处理进行横断面与冠状面重建。BOLD 采用GRE-EPI 扫描序列，层数36，层厚3 mm，层间距0.25 mm，TR 3 000 ms，TE 30 ms，激励次数1，视野（FOV）200 mm×200 mm，扫描时间15 min，频率编码方向为R/L。

1.2.3 数据处理 采用SPM5（Statistical Parametric Mapping 5）成像数据分析软件对BOLD-fMRI 数据进行处理：首先将采集的DICOM数据转化为Analyze格式，将层面的数据转换为全脑为单位的数据。然后对数据进行预处理：将序列中的每一帧图像都和第一帧图像进行算法对齐，以此来进行头动的矫正；将低分辨率的功能图像配准到高分辨率的解剖图像上，以实现功能区的辨认。将受试者由于大脑解剖结构上的差异产生的不同大脑图像进行处理，从而转化为大小和朝向都相同的标准化图像；之后进行Smooth化，最后使用SPM对模型进行统计分析，建立一个合适的统计模型，产生坐标、激活体积和激活强度，激活范围阈值设定为10个像素，即连续激活像素数达到10个以上的区域考虑为有意义激活区。

1.3 统计学处理

采用SPSS22.0统计软件处理数据。正态分布的计量资料以（均数±标准差）表示，计数资料以率（%）表示，左右侧激活强度与体积的比较采用方差分析，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

100 例受试者在吞咽活动时BOLD-fMRI 显示两侧初级运动皮质中枢（BA4 区）、运动前区/辅助运动区（BA6/8 区）、缘上回（BA40 区）、岛叶（BA13 区）、颞上回（BA22 区）、扣带回皮质（BA24 区）、额叶内侧面（BA32 区）、延髓、脑桥、基底核团、丘脑、小脑及左侧颞极（BA38区）和右侧的颞横回（BA41区）等脑功能区激活体积和强度增加，左侧BA4 区、BA40 区、小脑激活体积较右侧大，差异有统计学意义（P＜0.05）；左右两侧脑区的激活强度对比无统计学差异（P＞0.05），见表1、表2和图1。

图1 BOLD影像

表1 受试者吞咽时左右侧脑功能激活区体积对比（cm3,）

表1 受试者吞咽时左右侧脑功能激活区体积对比（cm3,）

组别左侧半球右侧半球t值P值例数100 100 BA4区1 454.55±300.43 890.61±130.22 4.512 0.032 BA6/8区183.18±23.76 170.55±20.06 0.727 0.371 BA40区102.20±20.71 80.27±15.40 2.119 0.048 BA13区79.56±10.03 69.04±10.18 1.057 0.122 BA22区90.21±15.94 96.71±15.72 0.542 0.760 BA24区43.59±9.17 40.65±6.71 0.290 0.884延髓15.21±3.81 15.71±3.32 0.104 0.968组别左侧半球右侧半球t值P值脑桥14.15±2.04 14.21±3.65 0.237 0.845基底核团20.42±5.69 20.28±3.61 0.569 0.747 BA32区21.88±8.27 20.15±3.21 0.755 0.445丘脑62.41±5.65 50.25±4.01 0.978 0.160 BA38区275.61±20.44 0 / /BA41区0 70.61±10.68/ /小脑120.05±30.35 90.51±19.51 4.296 0.036

表2 受试者吞咽时左右侧脑功能激活区强度对比（）

表2 受试者吞咽时左右侧脑功能激活区强度对比（）

组别左侧半球右侧半球t值P值例数100 100 BA4区7.85±1.08 7.69±0.87 0.736 0.394 BA6/8区6.61±0.55 6.59±0.51 0.694 0.472 BA40区7.81±1.05 7.66±0.47 0.551 0.646 BA13区8.63±0.55 8.81±0.63 0.519 0.721 BA22区6.96±1.12 5.51±0.58 0.502 0.760 BA24区5.33±0.44 4.51±0.41 0.336 0.889延髓4.51±0.37 4.81±0.53 0.163 0.966组别左侧半球右侧半球t值P值脑桥4.13±0.65 4.31±0.89 0.387 0.843基底核团5.56±2.07 9.51±3.61 0.497 0.742 BA32区5.46±0.69 5.11±0.59 0.702 0.445丘脑5.33±1.69 6.05±1.21 1.151 0.160 BA38区6.37±0.84 0 / /BA41区0 6.61±0.28/ /小脑6.36±1.05 6.10±1.21 0.773 0.433

3 讨论

人类的吞咽动作是多个脑功能区对神经功能进行调控的结果，充分体现了脑功能网络对于同一神经功能的自主或半自主的协调能力[6,7]。目前对中枢神经系统吞咽功能的研究中，吞咽功能的规划、启动、执行等生理学过程已基本清楚，但由于神经网络调控的复杂性[8]，中枢神经电生理及神经递质代谢的变化往往决定吞咽功能中枢过程的复杂性，不同的脑功能区域对吞咽这一神经功能活动的调控过程仍需进一步探索。研究显示正常人自主吞咽活动的脑皮质调控中枢主要集中在大脑的外侧裂周围区域和旁中央区[9,10]，而本研究结果显示正常成人行吞咽动作时，被激活的脑功能区主要集中在BA4区、BA40区、BA13区、BA22区等大脑外侧裂周围区域和BA6/8区、BA24区、BA32区、BA38 区、BA22 区、BA41 区等区域，与上述研究基本一致。其中BA4区、BA6/8区在吞咽运动中主要负责吞咽活动的运动执行，具有空间定位和运用功能的BA40 主要负责吞咽动作规划和判断，对自主神经功能起主要调控作用的BA13 区则对吞咽过程中的唾液分泌、吞咽反射、进食冲动等功能进行调节，这些脑功能区域的激活是吞咽活动启动、规划以及部分执行的先决条件[11]，也是参与吞咽活动的重要环节，也侧面证明这些高级皮质功能区的中枢调控对人类吞咽功能的影响非常大[12,13]。

本研究还发现负责深浅感觉、内脏感觉、嗅觉、听觉、味觉等感觉加工的双侧丘脑被激活，说明丘脑在吞咽过程中协助对食物的各类性状进行初步判断[14]，并将神经冲动在不传导至初级躯体感觉中枢区域的情况下直接传导至相应的吞咽规划和执行中枢。其中BA38区、BA32区、BA24区等负责感兴趣事件和促进愉快或厌恶刺激的情感处理的功能区的激活可能是引起食欲的一种表现，同时也参与吞咽活动的执行。BA22区和BA41区是嗅觉与听觉的中枢，这两个脑功能区被激活的原因可以理解为大脑对食物气味、进食情境等因素的生理反应，可能也是一种防御反射，对吞咽的启动也起到一定的作用[15]，与Babaei等[16]的研究结果一致。本研究显示基底核团、脑桥、延髓等脑功能区被激活，因为上述核团是吞咽功能执行的第二级中枢，在吞咽功能的启动后负责具体的吞咽执行功能，而双侧小脑则负责协调吞咽各肌群的运动平衡，受损时可能导致咽期延长[17,18]。

与多数神经功能的脑功能区分布特点相似，本研究发现吞咽活动时人类的不同脑功能区域的激活体积和强度也具有偏侧性。口咽部初级运动皮质中枢BA4区在人类执行吞咽活动时，左侧优势半球的激活体积大于右侧，且大于其他脑功能区的激活体积（图1E），而激活强度则没有明显的差别（图1E），说明吞咽活动时各脑功能区域虽然发挥各自的作用，但仍需保证激活自主吞咽运动执行的中枢保持正常状态，且优势半球侧的运动执行中枢是进行正常自主吞咽运动的重要基础条件，这与Smith等[19]的研究结果相同。

同样，激活代表运用中枢脑功能区域的左侧BA40 区的体积明显大于右侧BA40 区（图1D 和F），而激活两侧BA6/8 区的体积则无区别（图1D和F），而它们均小于激活两侧BA4区运动执行中枢的体积，激活这些皮质中枢的强度没有明显的不同，提示两侧BA40区和BA6/8区的是自主吞咽功能的重要运动规划中枢，其中激活左侧运用中枢的体积编码处于正常状态是确保自主吞咽运动准确有效完成的重要保障条件[20]。小脑这一负责骨骼肌共济运动的中枢在吞咽活动时发挥的作用也在本研究中得到了一定的诠释，本研究发现两侧小脑在吞咽活动时，体积均有明显的激活（图1C），可能是为了保证吞咽活动时吞咽动作和过程更加协调和流畅，左侧小脑激活体积大于右侧小脑（图1C），提示在吞咽过程中左侧小脑的运动协调功能发挥更大的作用。即优势半球的吞咽中枢对吞咽活动的启动进行调控[21]，而非优势半球的吞咽中枢则主要是对吞咽活动进行协调。目前对吞咽活动的脑功能区研究中，这种体积激活具有优势半球偏侧性的成因可能与语言、听理解等中枢具有体积激活优势半球偏侧性的原因类似[22-24]。

综上，在吞咽过程中，BA4 区、BA6/8 区是吞咽活动执行中枢，BA40 区负责吞咽动作规划和判断，BA13 区则对吞咽过程中的一系列诸如唾液分泌、吞咽反射、进食冲动等功能进行调节，BA38区、BA32区、BA24参与吞咽的执行，BA22和BA41等嗅觉和听觉中枢是吞咽活动启动的重要因素，基底核团、丘脑、脑桥、延髓主要是吞咽功能执行的第二级中枢，小脑则负责协调吞咽各肌群的运动平衡。以上这些吞咽运动的脑功能区的中枢调控具有一定的偏侧性特征。