双胎妊娠宫颈机能不全治疗方法的应用研究进展

朱家豪，张卫社，2

1 中南大学湘雅医院产科，长沙 410008；2 生命早期发育与疾病防控湖南省工程研究中心

宫颈机能不全是指由于女性子宫颈的结构或功能缺陷，孕周＜37 周孕妇出现的无痛性、进行性子宫颈缩短和宫颈管扩张的临床状态，伴或不伴胎膜膨出、胎膜早破，常导致妊娠中期习惯性流产或自发性早产等不良妊娠结局［1-2］。宫颈机能不全患者早产率是非宫颈机能不全孕妇的3.3 倍。宫颈机能不全导致的早产占全部早产的8%～9%，占自然早产的40%～50%，占胎膜早破的20%～30%［3］。近年，世界范围内的双胎妊娠发生率均逐年上升［4-5］。相较于单胎妊娠，双胎妊娠孕妇出现宫颈机能不全的可能性更高［6］，导致胎膜早破、妊娠中期流产或自发性早产等不良妊娠结局概率更高［1，4-5］。早产是新生儿病死的主要原因，是年龄＜5 岁儿童的第二大死亡原因［7］。防治双胎早产特别是宫颈机能不全相关双胎早产具有重要的临床意义。

卧床休息是针对双胎妊娠宫颈机能不全孕妇的一种常见的保守治疗性干预措施，其在一定程度上可以减轻患者宫颈承受的内压力。但长期卧床可能加重孕妇紧张、焦虑情绪，导致孕晚期双下肢肌肉萎缩、深静脉血栓等不良情况。一项纳入6 项随机对照试验、636 例双胎或多胎妊娠孕妇的Cochrane 系统综述和荟萃分析［8］结果表明，相比于未限制活动的双胎或多胎妊娠孕妇，居家或住院接受卧床休息并不能改善早期早产（孕周＜34 周）率（RR1.02，95%CI0.66～1.58）、围产期死亡率（RR0.65，95%CI0.35～1.21）和低出生体重（＜2 500 g）率（RR0.95，95%CI0.75～1.21）等主要妊娠结局。因此2020 年美国母胎医学会的专家共识建议不要使用常规住院治疗和限制活动来预防多胎妊娠孕妇早产［9］。我国双胎妊娠临床处理指南也认为没有证据表明卧床休息和住院观察可以改善双胎妊娠孕妇的妊娠结局［10］。但在临床实践中仍有部分孕妇因紧张、焦虑情绪畏惧活动而长期卧床。目前已发表的研究人群多涉及所有双胎妊娠孕妇，仅针对双胎妊娠宫颈机能不全孕妇采用卧床休息治疗的益处和不良影响仍需后续展开大规模、多中心随机对照试验。

在临床诊疗过程中，为延长孕周、改善围产期结局，常联合使用多种方式治疗双胎妊娠宫颈机能不全。目前对于双胎妊娠孕妇宫颈机能不全的其他治疗方法可分为药物疗法、子宫托疗法和手术治疗三种。但不同治疗方式的治疗效果目前仍存在一定争议，如何评价并选择适宜的双胎妊娠宫颈机能不全治疗方案有待进一步探索。现将双胎妊娠孕妇宫颈机能不全治疗方法的应用研究进展综述如下。

1 药物疗法在双胎妊娠宫颈机能不全治疗中的应用

近年研究发现，预防性使用β 受体激动剂及孕激素对双胎妊娠孕妇宫颈机能不全具有一定治疗效果。

1.1 预防性使用β 受体激动剂 β-受体激动剂可激活腺苷酸环化酶，形成可降低肌球蛋白轻链激酶活性的环腺苷单磷酸，引起肌层松弛［11］。目前临床常用的β受体激动剂具体类型包括包括β1受体激动剂（异克舒令等）和β2受体激动剂（利托君、沙丁胺醇、特布他林、己丙肾上腺素、奥西那林、非诺特罗等）。给予先兆早产孕妇口服β 受体激动剂可使分娩延迟48 h～7 d［12］。一项纳入5项随机对照试验和344 例双胎妊娠孕妇的Cochrane 荟萃分析［13］结果发现，在无症状双胎妊娠患者中，自孕20 周起预防性口服β 受体激动剂可显著降低自发性早产发生率（RR0.37；95%CI0.17～0.78），并提高新生儿平均出生体重（MD 111.22 g，95%CI22.21～200.24），但不能降低胎膜早破发生率（RR1.42；95%CI0.42 ～4.82）、孕34 周前早产率（RR0.47；95%CI0.15～1.50）、孕37 周前早产率（RR0.85；95%CI0.65～1.10）、低出生质量发生率（平均RR1.19；95%CI0.77～1.85，I2= 54%）、小于胎龄儿发生率（平均RR0.90；95%CI0.41～1.99，I2=40%）或新生儿死亡率（平均RR0.90；95%CI0.15～5.37，I2=47%）。

在临床诊疗过程中，宫颈机能不全的双胎妊娠孕妇常口服或静脉滴注β 受体激动剂预防宫缩，以达到预防自发性早产、延长孕周的目的。但由于目前相关研究数量、样本含量及证据等级有限，尚无充足证据支持预防性使用β受体激动剂可改善双胎妊娠孕妇的围产期结局。且目前已发表的文章中研究人群多为所有双胎妊娠孕妇，仅针对双胎妊娠宫颈机能不全孕妇这一特定人群的研究或亚组分析仍需进一步展开。

1.2 孕激素 孕激素是一组通过结合和激活孕激素受体而起作用的激素，可以自然产生或人工合成。孕酮及其代谢物17-羟基孕酮是自然产生的。妊娠期孕妇体内会高浓度地产生孕酮。17α-羟基孕酮己酸酯是一种合成的黄体酮，是蛋白质结合的亲脂性激素，需要肝脏代谢［14］。孕激素类化合物可通过不同的形式和途径给药，不同剂型和给药方式的药物被人体吸收程度不同，从而产生不同的生物效应［14］。

1.2.1 肌肉注射17α-羟基孕酮己酸酯（17 Alpha-Hydroxyprogesterone Caproate，17α-OHPC） 既往有早产史的单胎妊娠孕妇，每周肌肉注射17α-OHPC可降低再次早产风险［15］，但其在预防复发性早产中的确切作用机制尚不清楚。研究［16-17］表明，17α-OHPC 的抗炎特性可能会抑制炎症介导的分娩发动。目前17α-OHPC 对于双胎妊娠孕妇宫颈机能不全的治疗效果尚无定论。

LIM 等［18］对282 例双胎妊娠孕妇进行孕期宫颈长度监测后发现，是否使用17α-OHPC 并不影响双胎妊娠孕妇的宫颈缩短过程。DURNWALD 等［19］在孕16～20周间对221例双胎妊娠孕妇进行经阴道超声测量宫颈长度，结果发现52例双胎妊娠孕妇经阴道超声宫颈长度测量值＜第25 百分位（＜33 mm），其中28 例孕妇每周肌肉注射250 mg17α-OHPC，24 例孕妇肌肉注射相同剂量的安慰剂。最终结果表明，17α-OHPC 并不能降低宫颈较短的双胎妊娠孕妇孕35周前的早产率（64.3%vs 45.8%；P=0.18）。SENAT 等［20］共招募了161 例孕24 周～31+6周的双胎妊娠孕妇，经阴道超声宫颈长度测量值均＜25 mm，其中82 例孕妇每周两次肌内注射17-己酸羟孕酮500 mg 直至孕36 周或早产，对照组83 例不予特殊处理。结果发现，两者至分娩的时间间隔、孕34 周前早产率和孕37 周前早产率均无明显差异。另有研究［21］发现，肌内注射17α-OHPC 可导致双胎妊娠孕妇的孕34 周前早产率升高（RR1.54，95%CI1.06～2.26），且孕酮组围产期死亡率较高（averageRR1.45，95%CI0.60～3.51，I2=71%），但该研究纳入文献的异质性较高，评估结果有相当大的不确定性，且证据质量较低。

在临床实践中，17α-OHPC 会被用于双胎妊娠宫颈机能不全孕妇，以期改善围产期结局。但结合当前循证医学证据，17α-OHPC 对于延缓双胎妊娠孕妇宫颈缩短进程、延长孕周、降低早产率、改善围产期结局均无明显改善作用。后续仍需要大规模、多中心随机对照试验来进一步验证此结论，临床决策时应根据患者具体情况慎重使用。

1.2.2 口服或阴道置入黄体酮 口服黄体酮可以预防单胎妊娠自发性早产发生率（RR 0.7，95%CI0.54 ～0.92）［22］，降低孕34 周前早产率［23］。但口服黄体酮对双胎妊娠孕妇宫颈机能不全的治疗效果目前尚不明确，可考虑开展随机对照试验在双胎妊娠人群中进行疗效验证，并对其中宫颈机能不全人群进行亚组分析，以提供循证医学证据指导临床决策。

相比于口服孕激素会在肝脏内经历显著的首过效应，阴道置入黄体酮可降低首过效应的影响。对经阴道超声发现的宫颈机能不全孕妇使用阴道用黄体酮，可以降低孕34 周前早产率（RR0.56，95%CI0.36～0.86）［24］，但由于研究所纳入的双胎妊娠孕妇例数较少，仅发现阴道用黄体酮与双胎妊娠宫颈机能不全孕妇非显著的早产率降低相关。一项纳入6 项随机对照研究和303 例双胎妊娠孕妇的荟萃分析［25］表明，对于妊娠中期经阴道超声宫颈长度测量值＜25 mm 的双胎妊娠孕妇，使用阴道黄体酮可降低孕33周前早产率（RR0.69；95%CI0.51～0.93），降低孕35周前、孕34周前、孕32周前和孕30周前早产率（RR0.47～0.83），降低新生儿病死率（RR0.61；95%CI 0.34～0.98），降低呼吸窘迫综合征发生率（RR0.70；95%CI0.56～0.89），降低机械通气使用率（RR0.54；95%CI0.36～0.81），降低极低出生体重儿发生率（RR0.53；95%CI0.35～0.80）。且亚组分析显示，对于经阴道超声宫颈长度测量值介于10～20 mm 间的患者，每天使用的阴道黄体酮剂量为400 mg时似乎效果更好［25］。一项纳入1 169例双胎妊娠孕妇的多中心随机对照研究［26］结果显示，对双胎妊娠孕妇不加选择地使用阴道黄体酮并不能降低孕34周前早产率。同时事后分析显示，孕11～14周间经阴道宫颈长度测量值＜30 mm 双胎妊娠孕妇，每天使用600 mg 阴道黄体酮可以降低孕32 周前早产率（HR0.23；95%CI0.07～0.69），但该结论为探索性结论，后续仍需进一步验证。对于经阴道宫颈长度测量值＜25 mm 的双胎妊娠孕妇，阴道置入黄体酮可降低早产率和新生儿发病率。对于经阴道宫颈长度测量值25～30 mm 的双胎妊娠孕妇，阴道置入黄体酮可能与孕32周前早产率、孕34周前早产率降低和新生儿不良结局减少相关。

2 子宫托疗法在双胎妊娠宫颈机能不全治疗中的应用

子宫托是一种放置在子宫颈周围的硅胶环，既往常被临床用于治疗子宫脱垂。目前研究认为，子宫托可能对宫颈机能不全有治疗作用。子宫托的作用机制是紧密封闭宫颈管，防止上行感染，并通过改变宫颈管的角度来支撑宫颈。

子宫托对改善双胎妊娠宫颈机能不全孕妇的围产期结局有积极意义。在LIEM 等［27］的研究中，短宫颈被定义为经阴道超声宫颈长度测量值＜第25百分位（＜38 mm）。他们发现对双胎妊娠孕妇不加选择的应用子宫托治疗不能降低早产率、改善围产结局，但后续亚组分析结果显示，在短宫颈的双胎或多胎妊娠孕妇中，子宫托组（n=78）28 周前早产率（RR0.23；95%CI0.06～0.87）、32 周 前 早 产 率（RR0.49；95%CI0.24～0.97）以及新生儿不良结局发生率（RR0.40；95%CI0.19～0.83）均低于对照组（n=55）。一项纳入137例经阴道超声宫颈长度测量值＜25 mm 的双胎妊娠孕妇的前瞻性、多中心随机对照研究［28］结果发现，子宫托组34周前早产率显著低于对照组（RR0.41；95%CI0.22～0.76）。但NICOLAIDES 等［29］研究结果显示，经阴道超声宫颈长度测量值≤25 mm 的双胎妊娠孕妇（n=214），子宫托组与对照组间34周前早产率、围产期死亡率及新生儿不良妊娠结局发生率间均无明显差异。一篇招募46 例经阴道超声宫颈长度测量值＜30 mm 的双胎妊娠孕妇的随机对照研究［30］结果也显示，子宫托对于降低早产率、改善新生儿预后无明显作用。上述研究结果不一致主要表现在子宫托对双胎妊娠宫颈机能不全孕妇早产率及新生儿结局的影响，而且因为定义短宫颈的经阴道超声宫颈长度测量值不同，不同研究所纳入人群也有差异。因此，子宫托对于双胎妊娠孕妇宫颈机能不全的治疗价值尚无统一定论。

3 子宫颈环扎术在双胎妊娠宫颈机能不全治疗中的应用

目前临床普遍认为，宫颈环扎术是治疗宫颈机能不全的惟一有效术式［1］。宫颈环扎术可为宫颈结构提供了一定支持，保持宫颈长度和保留宫颈黏液栓。而宫颈粘液栓对防止阴道细菌微生物的上行感染十分重要。在单胎妊娠宫颈机能不全的人群中，宫颈环扎术的应用价值已有循证医学证据支持。但在双胎妊娠宫颈机能不全人群中，其应用价值仍存在争议［31］。目前多数研究者选择进行前瞻性或回顾性队列研究。

由于未对子宫颈环扎术的手术指征进行区分，既往研究［32-35］认为，宫颈环扎术并不能改善双胎妊娠宫颈机能不全孕妇的早产率、活产率及新生儿结局，因此2014 年美国妇产科医师协会［1］、2015 年中华医学会围产医学分会胎儿医学学组及中华医学会妇产科学分会产科学组［10］均表示，依据当时循证医学证据，子宫颈环扎术并不能降低双胎妊娠宫颈机能不全孕妇的早产率。但在临床实践中，仍有许多双胎妊娠宫颈机能不全孕妇因非手术治疗效果欠佳要求行宫颈环扎术。且随着对子宫颈环扎术手术指征的进一步细分，部分学者对于双胎妊娠宫颈机能不全孕妇的手术治疗提出了新的见解。

3.1 病史指征 在一项以色列的回顾性研究［36］中，共评估了82例有既往早产史的双胎妊娠孕妇的资料，并根据患者是否因既往早产史进行环扎将患者分为环扎组和对照组。研究结果表明，环扎组的分娩胎龄高于对照组（中位数为35 周vs 30 周；P＜0.000 1），且环扎组低出生体重发生率、死产率及新生儿不良结局发生率均较低，环扎组24周前早产率（2.4%vs 19.5%；OR0.10；95%CI0.01～0.87；P=0.03）、28 周前早产率（12.2% vs 34.1%；OR0.27；95%CI0.09～0.84；P=0.03）、32 周 前 早 产 率（22.0% vs 56.1%；OR0.22；95%CI0.08～0.58 ；P=0.003）和34 周前早产率（34.1% vs 82.9%；OR0.11；95%CI0.04～0.30；P＜0.0001）均显著低于对照组。但由于研究所纳入例数较少，此结论仍需后续进一步扩大样本量以进行验证。

3.2 超声指征 ROMAN 等［37］发表的一篇纳入140例双胎孕妇的回顾性队列研究表明，当经阴道宫颈长度测量值≤25 mm时，宫颈环扎术对双胎妊娠孕妇的早产率及新生儿预后均无显著影响，而经阴道宫颈长度测量值≤15 mm时，宫颈环扎术可显著延长孕周、降低34周前早产率并降低新生儿重症监护室入住率。一篇纳入16 项研究、共1 211 例双胎孕妇的系统综述研究结果［38］表明，当经阴道宫颈长度测量值＜1.5 cm 时，施行宫颈环扎术可使孕周平均延长2.89 周（95%CI2.19～5.59），从而降低37 周前早产率（RR=0.86，95%CI0.74～0.99）。因此2020年中华医学会围产医学分会胎儿医学学组及中华医学会妇产科学分会产科学组发表的《双胎妊娠临床处理指南（2020 年更新）》［39］提出，对于经阴道宫颈长度测量值＜1.5 cm 的双胎妊娠孕妇，宫颈环扎术可能降低早产率。另有研究［31］结果发现，当经阴道宫颈长度测量值＜1.5 cm 时，环扎组32 周前（0.61，P=0.024）、34 周前（0.77，P=0.01）及37 周前（0.77，P=0.01）早产率均低于对照组。但目前并不确定对经阴道宫颈长度测量值在1.5～2.5 cm 双胎妊娠孕妇施行宫颈环扎术是否能改善妊娠结局。

3.3 体格检查指征 对于宫颈扩张＞1 cm 的双胎妊娠孕妇，宫颈环扎术可使孕周延长6.78 周（95%CI5.32～8.24），并降低34 周前早产率（RR=0.56，95%CI0.45～0.69），同时改善围产儿结局［38］。而对于孕24周出现无痛性宫颈扩张1～4 cm的双胎妊娠孕妇，施行宫颈环扎术可以显著降低28周前早产率以及新生儿死亡率［40］。因此，2019 年加拿大妇产科医师协会［2］提出，对于宫颈扩张＞1 cm的双胎妊娠孕妇，可以考虑进行紧急宫颈环扎术。2020 年《双胎妊娠临床处理指南（2020 年更新）》［39］也提出，对于宫颈扩张＞1 cm 的双胎妊娠孕妇，宫颈环扎术可能降低早产率。

双胎妊娠宫颈机能不全的治疗方法较单胎妊娠宫颈机能不全有差异性，目前研究主要集中于阴道黄体酮、体格检查和超声检查指征的子宫颈环扎术对双胎妊娠宫颈机能不全孕妇妊娠结局的影响。其研究效果不确定性在于不同研究中对双胎妊娠宫颈机能不全的定义存在差异，且既往许多关于双胎妊娠宫颈机能不全孕妇宫颈环扎术的研究并未对手术指征进行区分，加之已有的部分研究中样本量较少。未来，还需要更多关于存在病史指征及超声指征的预防性宫颈环扎术对双胎妊娠宫颈机能不全孕妇妊娠结局影响的相关研究，以优化双胎妊娠宫颈机能不全治疗的循证医学证据。

综上所述，经阴道超声宫颈长度测量值＜25 mm的双胎妊娠孕妇，阴道置入黄体酮可降低早产率。对于经阴道超声宫颈长度测量值＜1.5 cm 或宫颈扩张＞1 cm 的双胎妊娠孕妇，采用宫颈环扎术治疗可降低早产率。但目前尚无充足证据证明，卧床休息、β 受体激动剂、口服或肌肉注射孕激素、子宫托疗法及病史指征的子宫颈环扎术可改善双胎妊娠宫颈机能不全孕妇的妊娠结局。