阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征患者心房颤动的发病机制及治疗研究进展

董雪，钟鹏禹，陈苗，张静，乔成栋

1 兰州大学第一临床医学院，兰州 730030；2 兰州大学第一医院老年病科

阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征（obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome，OSAHS）是一类上呼吸道部分或完全性阻塞，导致低通气或呼吸暂停，从而产生以低氧血症、高碳酸血症、胸腔负压增高及睡眠觉醒等为特征的睡眠呼吸障碍性疾病［1］。OSAHS 是最常见的睡眠呼吸障碍性疾病，成年人群发病率9%～38%，其中男性发病率13%～33%、女性6%～19%［2］。相较于年轻和非肥胖人群，老年和肥胖人群OSAHS 患病率更高［3］。心房颤动（以下简称房颤）是临床较为常见的心律失常类型之一，患病率随年龄增长增加，年龄＞80 岁的人群房颤发生率超过1/3［4-6］。OSAHS是房颤发生发展的独立危险因素［7］，不仅影响射频消融术治疗房颤的效果，还可增加房颤复律后的复发风险［8］。充分了解OSAHS 房颤的发生机制，制定有效的治疗策略是目前研究重点。现将OSAHS 患者房颤的发病机制及治疗方法最新研究进展综述如下。

1 OSAHS患者房颤的发病机制

胸腔内负压增加、自主神经系统过度激活、慢性间歇性缺氧及心脏重塑均可导致OSAHS患者房颤。1.1 胸腔内负压增加 OSAHS 患者胸腔内压力的波动是诱发房颤的一个重要原因。OSAHS 患者出现上呼吸道阻塞时，可导致胸腔内负压迅速明显增大（可达-65 mmHg）［9］。胸腔内负压传递到薄壁心房组织，引起肺静脉口组织拉伸和重塑，导致心房扩大，增加房颤的诱导性［9］。同时，较长P 波宽度和较大P 波离散度是阵发性房颤的重要预测指标，而OSAHS引起的胸腔内负压增加可增加P波宽度和离散度。GAISL 等［10］通过模拟OSAHS 胸内压力的波动发现，OSAHS 胸内负压增加受试者的P 波宽度和P 波离散度显著延长，从而延长心房内传导时间，导致心房电重塑，进而可导致阵发性房颤发生。

1.2 自主神经系统过度激活 OSAHS 诱导的自主神经系统过度激活可促进房颤的发生。心脏自主神经系统（cardiac autonomic nervous system，CANS）可分为内源性CANS和外源性CANS。内源性CANS主要分布于心脏外膜神经节中，而外源性CANS 则包括交感神经及副交感神经系统［11］。交感神经及副交感神经对房室结的调节作用相反，但均可缩短心房细胞的有效不应期（atrial effective refractory period，AERP），增加房颤诱导性。

内源性CANS 可以促进房颤的发生。XIAOKERETI 等［12］在犬OSAHS 模型研究中发现，心房中左星状神经节的神经功能和活动显著增强，可能会加速左心房交感神经重塑，从而增加心房颤动的诱导性。此外，外源性CANS 可能也参与OSAHS 患者房颤的发生，包括交感和副交感神经激活。同时，OSAHS 导致交感神经激活可能也与兴奋下丘脑室旁核心血管和自主神经调节中枢有关。LI 等［13］在间歇性缺氧的大鼠模型中发现，间歇性缺氧状态可导致大鼠体内氧化应激和炎症反应增加，并引起下丘脑室旁核神经元兴奋，导致交感神经活动增强和血压升高。上述两种方式导致的交感神经兴奋均可能是导致OSAHS患者房颤发生的重要机制。

副交感神经对心房细胞电活动的影响与交感兴奋类似，LINZ 等［14］通过气管负压构建的猪OSAHS模型显示，气管负压增加可显著缩短AERP，增加房颤发生的诱导性。然而，当给予阿托品注射或迷走神经切断术后，上述表现可完全终止。因此，OSAHS 导致的迷走神经过度激活与房颤的发生有关。

1.3 慢性间歇性缺氧

1.3.1 OSAHS 引起的慢性间歇性缺氧影响心肌细胞电活动 OSAHS 引起的慢性间歇性缺氧可直接影响心肌细胞的电活动，包括自律性改变、AERP 缩短、QT间期延长以及折返机制形成等。其中，AERP的缩短会使心脏易发生房颤等心律失常［15］。OSAHS 会引起慢性间歇性缺氧和再氧合的重复循环，导致细胞内活性氧的产生，进而可使氧化应激和炎症相关生物标志物升高。活性氧可与核酸、蛋白质和脂质反应，导致DNA 损伤、细胞损伤等一系列氧化应激反应［16］。心房组织氧化应激将促进心房内折返环形成，进而可导致房颤发生［17］。LINZ 等［18］通过间歇性气道负压在大鼠身上构建OSAHS 模型发现，间歇性气道负压可诱导可逆性的心房氧化应激，并且反复暴露于间歇性低氧状态下（3 周后），房颤的诱导性将增加。OSAHS 患者中肿瘤坏死因子-α、C-反应蛋白、白细胞介素-2（IL-2）、IL-6 和IL-8等炎症相关生物标志物也将显著增高［16］。GUO等［19］研究发现上述相同炎症生物标志物与房颤的发生相关。

1.3.2 OSAHS 引起的慢性间歇性缺氧导致肺动脉高压 肺动脉高压是导致房颤发生的重要危险因素。OSAHS 引起慢性间歇性缺氧会激发肺血管的收缩，引起肺动脉压升高，从而优化局部的通气血流比。短期肺动脉收缩会导致功能性肺动脉高压，长期低氧状态会导致肺动脉结构重塑，进展为器质性肺动脉高压。肺动脉高压会引起右心后负荷增加，进而引起右室肥厚、右房肥厚，进而增加房颤的发生概率［20］。

1.4 心脏重塑导致OSAHS 患者房颤 心房结构重塑和电重塑是发生房颤的可能机制之一，上述机制多通过介导心房重塑形成房颤。导致心脏结构重塑的原因众多，其与胸腔内负压增加、交感兴奋和肺动脉高压等均有关系。首先，OSAHS 患者由于交感神经的过度活动可以促进血压升高导致高血压，使心脏后负荷增加，导致左室肥厚，进而导致心脏结构重塑。其次，胸腔内负压可促进心房扩大［9］，肺动脉高压引起右心后负荷增大，可造成右房扩大和右室肥厚［20］，导致心脏结构重塑。最后，在OSAHS 进展过程中，心肌细胞氧化应激，脂肪组织浸润，糖原沉积可促进心肌炎症反应，进而导致心肌纤维化和左心室肥厚，也参与心房结构重塑［21］。在心脏结构重塑的基础上，心房电活动会发生改变，形成电重塑。此外，电重塑也与心房肌细胞中离子通道的变化密切相关。OSAHS 可缩短心房细胞AERP，增加编码内向整流钾通道、延迟整流钾通道、缓慢延迟整流钾通道、瞬时外向K+通道、快速延迟整流K+通道和乙酰胆碱依赖性钾通道编码蛋白的表达，降低L 型钙通道的编码蛋白，导致心房电重塑［22］。

2 OSAHS患者房颤的治疗方法

2.1 基础治疗 OSAHS 不仅是导致房颤发生的重要因素，还会对房颤的治疗产生不利影响。OSAHS不但会降低房颤电转复治疗的成功率，还会降低房颤药物复律的治疗效果。因此，对于合并OSAHS 的房颤患者应尽早诊断和治疗。OSAHS 的基础治疗包括控制体质量、改变睡眠体位和注意药物影响等方面。首先，所有患有OSAHS的超重或肥胖患者，都应该减轻体质量。一项为期10年的随机对照研究［23］表明，接受强化生活方式减肥的OSAHS患者在10年后OSAHS 的严重程度显著降低。此外，侧位睡眠可改善OSAHS 患者的间歇性缺氧。最后，由于松弛肌肉或抑制呼吸的药物，如酒精、苯二氮卓类药物和阿片类药物会加重呼吸道阻塞和（或）低通气［24］。因此，OSAHS患者应尽量减少或避免使用以上药物。

2.2 持续气道正压通气（continuous positive airway pressure，CPAP） CPAP 是治疗中度和重度OSAHS的最佳方法，可改善OSAHS 患者症状，并改变睡眠结构以显着降低睡眠呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index，AHI）［25］。此外，CPAP 治疗还可预防OSAHS 患者房颤的发生，并有利于房颤患者复律后窦性心律的维持。VARGA 等［26］的一项前瞻性研究表明，CPAP 治疗能够显著降低OSAHS 患者房颤的患病率（从18.3%下降至8.6%）。YANG 等［27］研究发现，CPAP 治疗能够使采用节律控制策略的房颤患者（包括药物复律、电复律及射频消融）的复发风险降低37%，并且有助于维持窦性心律。同时，该研究还发现CPAP 治疗对较年轻（年龄＜60 岁）或BMI＜30 Kg/m2的人效果较好。

然而，CAPLES 等［28］的一项随机对照研究结果表示，在心脏电复律后的OSAHS 患者（AHI＞5）中，CPAP 治疗未能显著降低房颤复发率。因此，CPAP在缓解OSAHS 患者症状方面的益处已得到充分证实，但降低重大不良心血管事件风险发生率的预期获益仍存在争议。另外，CPAP 虽然是OSAHS 首选的治疗方案，但存在患者依从性差的问题，从而导致治疗效果欠佳。

2.3 调节自主神经功能 自主神经机制是参与OSAHS 患者房颤发生的重要机制之一。因此，通过调节自主神经功能可能是一种新型治疗策略，包括β 受体阻滞剂、肾去神经支配术、神经节丛消融术、低水平迷走神经刺激、低水平压力感受器刺激和颈动脉体消融等。SUN 等［29］在慢性OSAHS 犬模型中发现，美托洛尔能够显著抑制OSAHS 犬的心房重构、交感神经过度活动和心房能量代谢的损伤。STEINBERG 等［30］研究证明，与单独射频消融术相比，肺静脉分离加肾去神经支配术可显著降低在12个月内房颤的复发。ZHANG 等［31］在OSAHS 犬模型中发现，左上神经节丛消融术通过下调自主神经系统的活性能够有效抑制OSAHS 对房颤诱导性。LINZ 等［14］在OSAHS 的猪模型中发现，迷走神经过度激活诱导了AERP 缩短并增加促进房颤的发生，然而，当给予迷走神经切断术后，上述表现可完全终止。上述研究表明调节自主神经可能是OSAHS 并发房颤有希望的治疗靶点。但是，上述研究均是基于动物试验的结果，仍需要更多临床研究验证上述新型方案的有效性。

2.4 刺激舌下神经 上呼吸道阻塞是OSAHS 发生的基础。舌下神经刺激可使舌头前移并打开呼吸道来治疗OSAHS，这是一项较新的治疗方案［24］。一项对接受舌下神经刺激的患者进行了5年的随访的前瞻性研究［32］显示，75%的患者在临床上有相关的改善（AHI 每小时＜20 次事件，AHI 减少＞50%）。然而，近期的一项研究［33］表明舌下神经刺激治疗的OSAHS 患者中约有三分之一是不完全有效的，其疗效与较高的唤醒阈值相关，较低的唤醒阈值会使其疗效降低。因此，该治疗方式的有效性仍有待进一步研究。此外，上气道刺激也可能是治疗OSAHS 并发房颤一种方式，但目前缺乏研究。

2.5 抗氧化治疗 心肌细胞氧化应激是参与OSAHS 患者房颤发生的重要机制。因此，使用抗氧化剂降低心肌细胞氧化应激成为可行的治疗途径。诸多研究表明抗氧化物质对OSAHS 患者产生良好效果。维生素C，E 和A 可作为抗氧化剂保护脂质、蛋白质、核酸和其他重要的生物分子免受氧化应激损伤，可改善OSAHS 患者氧化应激标志物水平。此外，已有研究［34］证实，口服1 个月N-乙酰半胱氨酸的OSAHS患者中脂质过氧化产物降低，谷胱甘肽水平升高。因此，该试验表明抗氧化剂显著降低了OSAHS 患者氧化应激标志物的水平。抗氧化剂在将来可能被用作OSAHS 的补充疗法，对CPAP 不耐受的患者具有潜在的益处。然而，目前抗氧化剂在OSAHS 并发房颤患者中的作用的试验尚未完成，尚不清楚此类抗氧化治疗是否能降低OSAHS 患者房颤发生率。

综上所述，OSAHS 是房颤发生的危险因素，可干扰房颤患者抗心律失常的治疗效果。OSAHS 患者胸腔内负压增加、自主神经系统过度激活、慢性间歇性缺氧及心脏重塑均可导致房颤。在控制体质量、改变睡眠体位及注意药物影响等基础治疗的基础上，持续气道正压通气、自主神经功能调节、舌下神经刺激、抗氧化治疗等方法可能成为OSAHS 并发房颤的新型治疗方案。