骨科手术术后认知功能障碍研究现况

李鸿 思永玉 欧阳杰 胡平 陈莹 牛钦

术后认知功能障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是麻醉手术后常见的并发症，其特征是在麻醉手术后出现急性或持续性的注意力、集中力、学习和记忆缺陷[1]。其发生率与手术种类密切相关，在心脏手术中发病率高达60%[2]，在骨科手术中明显高于妇科、普外科手术[3]。目前该病的发病机制尚不明确，目前研究发现可能与神经炎症、氧化应激、自噬障碍、突触功能受损及神经缺乏营养支持等机制有关[4]。POCD是一种严重的并发症，严重影响患者预后及生活质量，给家庭和社会带来沉重负担。由于麻醉及外科技术的发展，越来越多的患者得以接受手术治疗，POCD的发病率也呈上升趋势，因此充分认识该疾病势在必行。本文就影响骨科手术POCD发病率的危险因素、诊断、预防及相关治疗做一综述，为进一步认识该疾病及下一步更加深入研究提供思路。

1 影响骨科手术术后认知功能障碍的因素

1.1 患者自身因素

1.1.1 年龄 骨科疾病是与年龄增长密切相关的。首先，骨代谢修复能力因年龄增长而减弱；其次，一些积劳性损伤，如颈椎病、腰椎间盘突出等随年龄增长逐渐凸显；最后，骨质疏松随着年龄增长，骨质流失导致骨骼脆性增加，易发生骨折性疾病。因各种原因导致骨科手术在老年患者中日益增多。目前，高龄已被证实是POCD发生的高危因素。一项国外多中心研究报告，在1 218例接受非心脏手术的60岁以上老年人，术后1周的POCD发病率为25.8%，术后3个月仍为9.9%[5]。张婷等[6]在300例结肠癌患者腹腔镜术后认知功能障碍影响因素分析的临床研究中证实，年龄增长是其独立危险因素。当然，对于POCD的诊断目前仍没有统一的诊断标准，因此不同研究报道的发病率有所差异。但总体来说，高龄与POCD发病率升高具有相关性是毋庸置疑的。

1.1.2 术前身体状态 尽管糖尿病、高血压、脑血管疾病等已不再作为手术的绝对禁忌，但其对患者POCD的发生会产生影响。郭庆艳等[7]在278例子宫切除患者回顾研究中证实，术前合并高血压和/或糖尿病是老年子宫切除患者POCD的危险因素。另一项荟萃分析显示，术前糖尿病患者发生POCD的风险是非糖尿病者的1.26倍，血糖控制欠佳者，POCD的发生可能与HbA1c的水平相关[8]。Zhang等[9]报道了术前缺乏维生素D与POCD的风险增加有关，因此，术前检查VitD水平与其预防性补充可能降低POCD的发生。以上研究均显示了术前不同程度和类型的合并症与POCD发生率升高有关，因此患者术前身体状态应引起重视。

1.1.3 术前心理状态 随着医学模式的转变，加之快速康复外科（ERAS）理念的运用，术前心理评估日益受到重视。患者对手术和麻醉的恐惧及所产生的一系列精神症状，可能对POCD的发生产生影响。在接受骨科手术患者中，由于受到疼痛、活动受限、生活自理能力下降等问题困扰，多数患者可能存在不同程度的焦虑与抑郁状态。郭洛萍[10]研究发现，提高护理质量，及时发现患者的心理问题并尽早干预，对POCD的降低具有很好的效果。其次，由于住院，患者生活环境发生变化，睡眠质量难免会有不同程度地降低，睡眠障碍容易致海马体的学习记忆功能受损，还会使术后患者的负面情绪加重，导致抑郁、记忆力减退等。以上均为导致认知功能障碍发生的因素。

1.2 手术因素

1.2.1 手术创伤 中枢神经系统炎症机制近年来在POCD的发生发展中被认为是关键的，手术可导致外周组织产生释放炎症介质IL-1、IL-6等，其可以透过血脑屏障，激活中枢神经胶质细胞，产生神经元的损伤，进而诱发POCD。文献[11]动物实验发现，向实验组小鼠腹腔内注射内毒素，诱导其产生外周炎症反应，对照组的小鼠不进行任何处理，后对两组小鼠行肝部分切除术，结果显示，实验组小鼠的执行功能和学习记忆分别有不同程度的损伤，但对照组小鼠却影响不大，该实验肯定了炎性因子在POCD中的作用。骨科手术创伤较大，手术部位较深，势必会产生严重的炎症反应，进而引起POCD发生率升高。帕瑞昔布是临床上常用的解热镇痛抗炎药物，其通过抑制环氧化酶的活性，产生解热镇痛、抗炎的作用，在Huang等[12]的研究发现，帕瑞昔布钠可以降低POCD的发生率。

1.2.2 手术体位 骨科手术累及部位广泛，从四肢小关节到骨盆、脊柱区，为了暴露手术视野，更好地恢复其解剖及功能复位，往往采取不同的体位。陶中龙等[13]研究发现，在分别采取仰卧位和俯卧位接受骨科手术时，两组患者的血流动力学指标在麻醉前后无明显差异，但仰卧组MMSE评分、意识恢复时间、拔管时间明显优于俯卧组，该研究提示在骨科手术时尽量采取仰卧位可最大程度降低POCD的发生，分析其原因可能是长时间俯卧位髋关节屈曲导致下肢回流不畅引起下肢深静脉血栓所致。沙滩椅体位是锁骨骨折、肩关节脱位常用的手术体位，由于近乎接近直立位，导致脑供血相对减少，正常人可以通过大脑的自身调节来消除这一效应，保证大脑的充分血供，但是麻醉状态下自身调节减弱，加之外科医生常需要控制血压减少术野出血，大脑的血供会大大降低。彭文勇等[14]发现，在肩关节手术采取沙滩椅体位时，通过采取允许性高碳酸血症通气策略来增加脑血供，提高脑血氧饱和度，可以改善POCD的发生。因此，在采取了特殊体位的骨科患者中，术后应严密观察POCD的发生。

1.2.3 输血 骨科手术因其手术部位血供丰富，常因为出血量大需要输血。阳志芳等[15]发现急性失血性贫血是术后认知功能障碍发生的危险因素，可能是由于组织缺血缺氧、炎症等导致的血脑屏障受损或与其诱导的神经元凋亡相关。目前公认的急性失血的治疗措施是运用晶体和胶体来进行液体复苏，但是过多的液体难免会造成血液稀释问题。有研究发现，当健康成人血细胞比容（HCT）被稀释至15%～18%时，记忆会受到损害[16]。Mathew等[17]发现，在冠脉搭桥手术中，当HCT被稀释至27%以下时，认知功能损害程度随年龄增加，他还认为，引起认知功能损害的HCT临界值为较基础水平降低12%。尽管血流动力学已经通过输注液体得以改善，但大脑是一个代谢旺盛的器官，仍处于一个相对缺血缺氧的状态，脑组织氧含量轻微降低就会引起神经功能的明显损害。高炟鹏等[18]在老年患者行髋关节置换手术中发现，术中输血≥500 ml是POCD发生的重要危险因素。还有研究表明，输血后血浆中TNF-α、IL-1β、IL-6等炎症介质增加[19]，这提示输血可能引起全身炎症反应进而增加POCD的发生。

1.2.4 术中低体温 体温是围手术期麻醉六大常规监测的指标之一，手术室温度、台上冲洗液温度过低及输液等都会影响患者体温。核心温度低于36 ℃称为围手术期低体温，核心温度包括鼓膜温度，食道温度，鼻咽温度等。低体温会引起心血管反应、感染、凝血功能障碍以及苏醒延迟等等。研究发现，在择期手术中，有25%～90%的患者都曾发生过围术期低体温[20]。POCD的另一重要机制可能是Tau蛋白的异常磷酸化[21]。Tau蛋白异常磷酸化与低体温有关，刘畅[22]的研究发现，运用预充式加温系统对骨科重大手术患者进行保温能够降低POCD的发生，同时，较常规组Tau蛋白的表达也有明显的差异。骨科手术创面大，台上冲洗伤口，势必会引起患者体温下降，应注意监测体温，采取保暖措施。

1.2.5 术后疼痛 术后疼痛是一种常见的急性疼痛，严重影响患者的恢复，目前关于疼痛导致POCD的潜在机制主要有神经损伤、外周与中枢神经重塑、应激创伤等[23]。任建光等[24]的动物实验发现，术后疼痛可导致大鼠认知功能障碍发生，其机制可能是由于疼痛刺激，导致海马体PSD95、NR2B等表达降低。一项随机对照研究发现，在股骨骨折术后使用硬膜外患者自控镇痛模式，可以降低术后炎症因子和POCD发生率[25]。由此可见，镇痛对于POCD的重要性不言而喻。特别应注重超前镇痛，有研究表明，对接受全膝关节置换术的患者，连续性股神经阻滞能够提高患者疼痛阈值，增强镇痛效果，减少镇痛药物的剂量，降低POCD的发生[26]。术后疼痛的管理应该由麻醉和外科共同参与，麻醉能提供多模式镇痛、超前镇痛，外科医生应注意手术方式的选择，选择损伤少的手术入路，使用更精细的操作手法和分离技巧，尽可能减少组织损伤。总之，有效的疼痛管理可降低POCD的发生率。

1.3 麻醉因素

1.3.1 麻醉方式 骨科手术因部位局限，具有多种麻醉方式可供选择，特别是对于下肢的手术，全麻、神经阻滞、椎管内麻醉都是较好的选择。但是，目前对于哪种麻醉方式对POCD的发生有益尚存争议。黄培等[27]的回顾研究认为老年骨科手术腰硬联合麻醉较全麻POCD发生率低，具有一定优势，他认为手术应激和炎症反应导致神经元遭受不同程度的损害，进而引发POCD，腰硬联合麻醉能够阻滞外周神经传递，强化局部镇痛效果，减少了全身炎症反应及应激，降低POCD的发生率。但何宇红等[28]的系统评价却认为麻醉方式对POCD的影响具有时效性，术后1 d非全身麻醉对POCD发生有益，但术后7 d及3个月全麻和非全麻组POCD的发生率没有差异，笔者认为术后1 d POCD的发生有差异可能与全麻药物的残留有关。李红霞等[29]的研究也认为腰硬联合麻醉较全身麻醉相比炎症因子表达更少，且POCD及术后躁动发生率均较低。似乎所有的证据都在指向椎管内麻醉较全麻有益，而同时兼具镇痛、镇静、肌松及抑制有害反射四大功效的全麻在POCD面前表现得却不尽人意。椎管内麻醉有较好的术后镇痛作用，越来越受麻醉医生和外科医生的青睐。自从ERAS理念问世以来，联合麻醉渐渐登上舞台，全麻联合椎管内麻醉兼具两者优点，同时能减少全麻药物的使用，其在POCD的研究中也得到了认可。张洋等[30]认为全身麻醉复合硬膜外麻醉有助于老年患者术后血流动力学稳定且对认知功能影响甚微，同时术后其他并发症发生率也低。结肠癌根治术后患者早期POCD研究中发现，全麻联合硬膜外麻醉优于单纯应用全身麻醉[31]。结合之前所谈心理因素在POCD发生中的重要性，笔者更倾向全麻联合椎管内麻醉或区域神经阻滞在骨科手术中的应用，当然，部分手术（如髋关节置换术）中单纯使用椎管内麻醉也是有效降低POCD发生率的手段之一。

1.3.2 麻醉药物 丙泊酚、七氟烷、右美托咪定是目前常用的全身麻醉药。右美托咪定通过激动α2肾上腺素能受体，具有镇静、镇痛、抗焦虑的作用，还具有抗交感、抑制围手术期应激反应作用。唐娅星等[32]的研究显示，右美托咪定能减少老年患者POCD的发生，显著降低炎性因子，有利于患者康复。骨科手术患者常在术中使用止血带，老年患者常因止血带反应引起血流动力学波动，右美托咪定能够预防止血带反应[33]，避免循环波动，对POCD有很好的预防作用。丙泊酚具有抗炎作用，通过抑制海马细胞的突触表达并增强γ-氨基丁酸A型受体功能，减少神经损伤，进而降低POCD的发生。谈大海等[34]研究发现，右美托咪定和丙泊酚在目标镇静下对老年髋关节置换术后认知功能影响没有差异，两者均能降低血清NSE和S100β的表达。七氟醚是临床麻醉中常用的吸入性麻药，具有代谢快、可控性好等优点，但其对POCD的影响却大于静脉麻醉药，刘叶等[35]研究发现，在老年子宫全切术中，与七氟醚对比，静脉麻醉药丙泊酚对POCD更有利。右美托咪定对呼吸抑制较少，联合区域麻醉使用相对安全，且在神经保护方面已经得到认可，因此，右美托咪定用于骨科手术可能更有利于患者。

1.3.3 麻醉深度 麻醉深度监测仪能实时监测患者的麻醉深度，其能让麻醉医生给药有据可依，充分体现了目前精准麻醉的策略。目前常用的指标有BIS、AFP、CIS、熵指数等[36]。目前对于麻醉深度对POCD的相关性仍存争议，有研究认为BIS指导下的深麻醉对POCD有益，这可能是外周炎症反应减少相关[37]。肖尚龙等[38]在BIS指导下骨科手术的研究中发现，中等麻醉深度（BIS 40～60）对患者应激及POCD影响较小。总之，对于麻醉深度与POCD的关系众说纷纭，但这些研究都停留在小样本，且评价指标难免有差异，虽然客观指标能指导合理用药、及时调整麻醉深度，但对于麻醉深度与POCD的关系亟待进一步研究。

2 POCD的诊断

POCD的评估和诊断没有正式的标准，需要灵敏的术前和术后精神检查。根据现有文献的报道，目前该疾病的发病率差异很大，因此，有必要为该疾病制定一致的诊断标准，以便对POCD进行更有意义的研究。在骨科患者中，认知功能障碍比任何其他住院患者都更常见[39]。通常可以将术后神经功能紊乱归为谵妄、术后认知功能障碍、痴呆这3类。目前关于谵妄的特征已经有了详细的陈述且可以用CAM评分法诊断。而关于POCD，通常起病是亚临床的，且没有明显的影像学改变，在多数情况下，往往跟患者接触亲密的家人或朋友才能认识到该疾病发生[40]。POCD诊断主要依靠围术期神经心理测试，常用的有逻辑记忆量表、波士顿命名量表、类别流利性测试、数字跨度测试、开拓性测试和数字符号替换测试等[41]。常见的诊断标准包括在2次或2次以上测试中较术前基础测试有20%变化，或2次及2次以上测试中较基础分数绝对值下降＞1 SD，对于诊断时间，大多数学者认为应该不应早于术后2周，主要考虑麻醉药物代谢对其影响[42]。

3 POCD的防治

POCD极大地影响了患者的预后，术前应充分识别并评估患者导致POCD的危险因素。NSE、S100β、血清25-羟基维生素D、血清磷酸化神经丝重亚单位-H（PNF-H）、丙二醛（MDA）[43]，这些作为预测POCD的生物标志物，术前检测可及早发现高危人群。在缺乏特异的诊断时，笔者认为早期识别围术期危险因素似乎是治疗POCD的最佳方式。近年来，中医疗法也扮演了重要的角色，董锡臣等[44]的一项研究发现，麻醉前用电针刺激患者百会、双侧内关穴位能够降低其发生率。此外术中应加强血流动力学检测，避免长时间低血压、加强体温监测，及时采取保暖措施，加强脑氧饱和度（rSO2）监测和早期干预，优化血糖管理并纠正贫血可能有助于预防老年患者POCD的发生。麻醉方式选择上尽量全麻联合区域麻醉、加强麻醉深度监测、优化麻醉药物配伍，外科尽量选择对患者创伤较少的入路，术后疼痛是与POCD最密切相关的，采取多模式镇痛策略，尽早行功能锻炼、减少卧床时间，积极防治并发症。总之，目前关于POCD没有特异性治疗方法，需要了解其高危因素，防患于未然。

目前，POCD仍然是骨科手术术后常见的神经并发症之一，但关于其病理生理机制仍不清楚，更多的研究旨在寻找POCD发生的危险因素和生物标志物，针对该疾病依然没有特效药，所以预防该疾病显得尤为重要。由于POCD的影响因素甚多，需要麻醉、外科、护理共同干预，帮助患者安全、舒适度过围手术期。未来还需要在其机制、预防、治疗等方面加强研究。