糖尿病心肌病的发病机制及中医药干预研究进展*

崔阳阳，杨丽霞，马仙康，米登海

(1.甘肃中医药大学，甘肃 兰州 730000；2.甘肃省中医药研究院，甘肃 兰州 730050)

糖尿病心肌病于1972由Rubler等[1]提出，在1974年由Hamby等[2]通过进一步深入的研究与发现，正式提出糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy，DCM)的概念。由于我国人口老龄化趋势日益加剧，伴随而来的糖尿病患者也越来越多，随之而来的是糖尿病并发症的人数也在不断增加，其中心脏微血管病变的发生可以作为糖尿病的特异性并发症，可发展成为DCM。DCM作为一种常见的并发症，其主要表现为不同程度的左室收缩和舒张功能不全，伴心力衰竭、心绞痛、心律失常等。就目前而言，DCM的具体发病机制还未明确。西医治疗以控制血糖为主要方法，把血糖控制在人体接受的范围内。中医学并无“糖尿病心肌病”相对应的病名，一般将其归为“消渴”“心悸”“胸痹”“真心痛”等范畴[3]。中医治疗时常根据疾病辨证的要点，选择相对应的中医药疗法，对于症状的缓解有较好效果。笔者通过归纳总结，将DCM的发病机制及中医药治疗方法综述如下。

1 DCM的发病机制

1.1 免疫炎症机制

核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白3(NLRP3)炎症小体是一种参与先天免疫系统的多蛋白复合物，属于核苷酸结合寡聚化结构域样受体(NLR)蛋白家族。最近的一项研究[4]表明，含有Src同源-2结构域的致癌性蛋白质酪氨酸磷酸酶-2(SHP2)和腺嘌呤核苷酸转位酶1(ANT1)相互作用，通过稳定线粒体膜电位和减少线粒体DNA的释放来抑制NLRP3炎症体的活化，此表明线粒体功能障碍诱导NLRP3的激活，并且氧化应激也可以通过上调组织蛋白酶B激活NLRP3。此外，糖尿病小鼠心肌中的NLRP3、caspase-1 p20和白细胞介素-1(IL-1)的表达水平高于对照组小鼠(P<0.05或P<0.01)，表明NLRP3能促进DCM小鼠的免疫调节反应[5]。

NLRP3炎性小体活性的过度改变或调节与多种炎症、自身免疫性相关[6]，因此，可以通过调节免疫反应、细胞增殖和死亡影响DCM的发病机制[7]。钙信号也参与了NLRP3炎症体的调节，胞浆中高水平的Ca2+进一步触发NLRP3炎症小体组装，这种效应可能是由于细胞内钙离子增强c-Jun氨基端蛋白激酶(JNK)的激活，从而激活NLRP3炎症体[8]。

1.2 PKB介导的SPEG信号通路

横纹肌优先表达蛋白激酶(SPEG)是Ca2+-钙调蛋白依赖性蛋白激酶(CaMK)-丝氨酸(Ser)/苏氨酸(Thr)蛋白激酶家族MLCK亚群的成员，在功能上与心肌细胞功能以及肌动蛋白基细胞骨架的发育和调节有关。SPEG具有独特的同源性，因为其包含两个并列排列的激酶结构域SK1和SK2[9]。胰岛素信号通过胰岛素与其受体结合而启动，从而激活磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)-蛋白激酶B(PKB，也称为Akt)途径[10]。最近的一项研究发现，肌浆网钙PAT酶2a(SERCA2a)是SPEG的底物。SERCA2a是一种重要的ATP酶，在肌肉松弛过程中，它将钙重新吸收到心肌细胞的肌浆网(SR)中[11]。YU Z W等[12]通过实验发现，由于心脏胰岛素抵抗导致的钙稳态受损有助于糖尿病心肌病的发展，证明PKB-SPEG信号联系通过调节SERCA2a介导的钙再摄取进入心肌细胞的SR对维持心功能至关重要，损伤PKB-SPEG信号通路可能参与糖尿病心肌病的发生。

1.3 心肌纤维化

心肌纤维化是糖尿病心肌病组织形态学的主要表现之一，其可以在一定程度上增加心肌的僵硬度，还可以导致心室的舒张功能减退，甚至诱发猝死[13]。细胞外基质主要分泌的就是心肌成纤维细胞，在一定的生理条件下，其可以维持心肌的收缩功能正常；但是长期处于高糖刺激下，会促使心肌成纤维细胞的增殖，从而使细胞外基质生成增多。在DCM的心脏切片组织中可以观察到，心肌组织中纤维积于间质血管周围[14]。

此外，还有不同分子通过不同信号通路在心肌纤维化中发挥作用。在糖尿病中，仅RhoA/ROCK信号通路就可以调控多条参与心肌纤维化发生的途径[15]。如PPAR-γ、TGF-β等分子都是通过信号通路参与到心肌纤维化的过程，其中PPAR-γ激活可通过调节TGF-β/ERK途径使心肌纤维化程度降低，减轻DCM[16]；TGF-β是一种调节相关信号的通路，在心肌纤维化的过程起着至关重要的作用，其过甚表达与DCM心肌纤维化有密切关系。

1.4 氧化应激

氧化应激的作用可以表现为多个方面，但主要以氧自由基和抗氧化剂生成的不平衡为主。在DCM的病理生理过程中，氧化应激起着关键作用。高血糖和炎症条件导致活性氧的产生过量，脂质过氧化并降低抗氧化能力，最终导致心肌细胞丧失和心脏功能障碍[17]。氧化应激是脂肪毒性导致组织损伤的主要因素。在脂毒性作用下，组织吸收大量的游离脂肪酸(FFAs)，导致游离脂肪酸过度氧化，从而导致耗氧量的急剧增加和大量活性氧的产生，通过线粒体途径导致心肌细胞凋亡增加，造成心肌损伤[18]。ZHANG H等[19]通过建立阿霉素致小鼠心脏毒性模型发现，阿霉素在体内外能显著上调miR-375的表达，抑制miR-375重建心肌氧化还原稳态，从而得出miR-375可以阻止阿霉素诱导的氧化应激和心肌细胞凋亡。此外，PDK1/AKT信号通路可以抑制消除miR-375对阿霉素诱导的细胞凋亡的保护作用。NOX1、NOX4作为抑制氧化应激的相关标志物，其表达可以改善DCM心肌细胞的损伤[20]。

1.5 内质网应激

心脏的氧化应激、炎症反应等都会对心肌细胞内质网功能有一定影响，诱发非折叠蛋白反应与内质网的应激，最终导致细胞凋亡[21]；同时也会对内质网应激有所抑制，而过度的抑制可减轻糖尿病性心脏病心肌损伤[22]。在DCM中，Ca2+的介导也与内质网应激有关，Ca2+的再摄取失控会导致动作电位持续时间增加，心肌细胞凋亡，最终加剧心脏功能异常[23]。在心肌细胞内，引起心肌收缩的主要离子是Ca2+。但是，在糖尿病大鼠的模型中发现，心肌肌浆网Ca2+-ATP酶基因转导异常，导致Ca2+内流在心肌细胞中升高，心肌收缩期变短，舒张期延长[24]。Ca2+过度负荷也会使线粒体对Ca2+的摄取过多，促使线粒体通透性增加，转换孔更易打开，引起细胞的死亡[25]。

2 DCM的中医病因及治疗原则

对于DCM，在古文献中并没有明确记载，根据临床症状等可将其归为“消渴”“胸痹”等范畴。消渴多因禀赋不足、情志失调、劳欲过度等发病，古医家多以阴虚内热来对其病机进行论述。DCM作为消渴的并发症之一，具有较为复杂的病因病机，总体来说以阴虚、血瘀为主，治疗多以益气养阴、活血化瘀为主[26]。“夺血者无汗，夺汗者无血”，正所谓津血同源，津血相互依存、转化，机体的正常依赖于气血津液的正常输布，若气血津液输布异常，则会导致痰饮、瘀血等，病久不愈易累及心脏，最终导致心脉痹阻，发为此病[27]。现代多数医家认为，DCM的病机主要是肺、脾、肾的阴虚燥热，伤阴耗气，最终导致气滞血瘀、寒凝痹阻心脉而发病。有研究表明，中药对于DCM的治疗有非常好的疗效；对于中药单味药或复方作用于DCM的机制进行多方面的研究，结果取得了不错的进展[28]。

DCM的中医辨证分型大致可分为气虚证、气虚夹瘀证、阴虚证、气阴两虚夹瘀证、痰瘀闭阻证等[29]。了解DCM的中医辨证分型，可以使临床治疗有更好的依据，更好地把握治疗的效果。

3 DCM的中药研究进展

3.1 单味中药

3.1.1 铁皮石斛

铁皮石斛味甘，具有益胃生津、滋阴清热的作用，契合DCM阴虚燥热的病机。现代药理学研究表明，铁皮石斛的根茎含有丰富的活性多糖类物质，可以有效降低血糖、血脂等，并且具有抑制和调节巨噬细胞免疫的重要作用[30]。铁皮石斛还具有调节免疫力、抗氧化反应、抗肿瘤等药理作用，能有效改善DCM。曾杰[31]通过铁皮石斛多糖(DOE)对Ⅱ型糖尿病小鼠心脏组织损伤保护的研究得出，DOE不仅可以改善心肌纤维的排列紊乱以及细胞核的皱缩等，从而降低心肌组织损伤，还能明显降低DCM模型小鼠的细胞外基质沉积，减缓心肌组织纤维化进程。

3.1.2 人参皂苷

人参皂苷是人参的主要成分。现代药理学研究表明，人参皂苷Rb1可以清除自由基，在抗氧化、改善认知功能、延缓衰老等方面有重要作用[32]。YU H等[33]通过实验建立诱导的Ⅱ型糖尿病动物模型研究发现，人参皂苷Rg1可以降低Ⅱ型糖尿病大鼠心肌细胞的凋亡，改善心肌功能。亓秉超等[34]通过构建小鼠实验模型发现，人参皂苷Rb1可以恢复糖尿病心肌PGC-1α的表达，增加心肌线粒体数量，通过降低线粒体ROS减少心肌细胞凋亡，还可以通过上调PGC-1α进一步减少高糖引起的细胞凋亡。

3.1.3 玉 竹

玉竹味甘，性微寒，具有养阴润燥、生津止渴的作用，对于肺胃阴虚之证有不错的治疗效果，还可用于内热消渴的治疗。现代药理学研究表明，玉竹含有多糖、二肽、生物碱等化学成分，玉竹多糖在降糖方面有很好的作用。此外，玉竹还具有降血脂、抗肿瘤、清除自由基抗衰老等作用。韩艺凡[35]通过对大鼠模型的实验研究发现，玉竹多糖可以很好地改善大鼠的总胆固醇、甘油三酯等指标，从而降低心脏负荷，提高心脏的供血功能，改善心肌缺血的症状。

3.1.4 天花粉

天花粉味甘，性微苦、微寒，主要用于热病烦渴、内热消渴。现代药理学研究表明，天花粉中含有一种天花粉凝集素(TKL)，可以显著降低糖尿病大鼠的血糖。李琼等[36]通过糖尿病大鼠模型的实验研究发现，TKL可以增强超氧化物歧化酶(SOD)的活性和还原型谷胱甘肽(GSH)的浓度，降低丙二醛(MDA)浓度，对于机体的抗氧化能力及降血糖能力有进一步的提高。

3.2 中药复方

3.2.1 黄芪桂枝五物汤合生脉饮

韦玉娜等[37]对96例临床住院的DCM患者进行研究，结果发现，治疗后，治疗组的心脏肌钙蛋白(cTn)I、cTnT、乳酸脱氢酶(LDH)和肌酸激酶同工酶(CK-MB)的水平均有所下降，表明黄芪桂枝五物汤合生脉饮能改善心肌受损，提高心室收缩功能；转化生长因子(TGF-β1)、基质金属蛋白酶-2(MMP-2)和胰岛素样生长因子-1(IGF-1)的含量均有所下降，表明其对心肌重构及心肌纤维化的改善有重要作用。黄芪桂枝五物汤合生脉饮方中以西洋参、黄芪、白芍、麦冬、土鳖虫、桂枝、葛根、当归等药物为主，具有益气养阴、化瘀通络的功效。现代药理学研究表明，西洋参中的活性成分多糖、皂苷等具有抗心肌氧化、降糖、调节血压等作用；葛根具有抗氧化应激、改善胰岛素抵抗(IR)、降糖等作用；当归具有保护心肌、抗心律失常、抗炎、降血糖等作用。

3.2.2 加味生脉补心丹

吴华英等[38]对Ⅱ型糖尿病心肌病大鼠模型进行研究，结果经加味生脉补心丹治疗后，血清总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及脂联素的水平均有所下降，说明该复方可能对脂代谢紊乱有一定的纠正和改善作用，进而降低脂联素水平，改善心肌纤维化。加味生脉补心丹主要由人参、麦冬、丹参、天花粉、水蛭、茯苓等药物组成，具有养阴益气、化瘀的功效，对于糖尿病心肌纤维化大鼠的“三多一少”、体质量及精神状态有很好的改善。现代药理学研究表明，天花粉具有抗肿瘤、增强免疫活性、降血糖等作用[39]；水蛭具有抗凝血、抗炎、抗癌等作用[40]。

3.2.3 健心平律丸

彭少林等[41]通过对临床DCM患者的诊治疗效进行分析，健心平律丸可以降低MMP-2、Ⅲ型前胶原氨基末端肽的水平，同时还可以提高左心室射血分数(LVEF)，改善心功能，从而减轻心肌纤维化。健心平律丸主要由黄芪、麦冬、丹参、白术、橘红、酸枣仁等药物组成，具有益气、养阴、化瘀、安神的功效。现代药理学研究表明，黄芪多糖和丹参多酚酮都具有抗动脉粥样硬化的作用；麦冬中的有效成分异黄酮类、多糖等具有抗氧化、抗炎等作用，可以很好地保护心肌SOD的活性，从而改善心肌细胞。

3.2.4 益糖康

刘军彤等[42]对DCM模型大鼠进行实验研究，以对照组为前提，结果发现，益糖康可以有效降低大鼠总胆固醇、甘油三酯水平；药物干预6周后，从大鼠超声心电图也可以看出，益糖康组大鼠的心率(HR)升高，舒张期左心室内径(LVIDd)、收缩期左心室内径(LVIDs)降低。益糖康的具体作用机制还未明确，但猜测其可能与抑制氧化应激和细胞凋亡有关，这些都可以对DCM起到预防和减缓的作用。益糖康主要由黄芪、丹参、白术、黄连、红参、葛根等药物组成，具有健脾、养阴益气、活血化瘀的功效。现代药理学研究表明，黄连具有保护心肌、抗血小板凝聚、抗心律失常、降糖等作用[43]；红参具有抗氧化、抗衰老、抗糖尿病等作用[44]。

4 小结和展望

综上所述，糖尿病心肌病的发病机制由多方面原因引起，因此在治疗方面会相对比较繁杂。相较于西医治疗，中医治疗越来越凸显出其优势。不管是以单味药为主还是以复方为主，中医辨证论治均可以使药物更好地作用于病变部位，改善心肌纤维化，减少细胞凋亡，保护心肌细胞。但就目前而言，中医治疗的局限性也相对明显，多数的实验都是以动物为前提，不能充分作为临床依据。因此，未来中医药的发展和研究应进一步契合临床，充分发挥中药的优势，使中医药得到更为广泛的继承和发展。