BTK抑制剂治疗慢性淋巴细胞白血病导致痛风反复发作1例

李鑫 孙露 王亮

作者单位：100730 北京 首都医科大学附属北京同仁医院1血液科，2药剂科

慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma，CLL/SLL）是一类具有特定免疫表型特征的成熟B淋巴细胞克隆增殖性疾病，以淋巴细胞在外周血、骨髓、脾脏或淋巴结聚集为特征［1］。布鲁顿酪氨酸激酶（bruton tyrosine kinase inhibitor，BTK）抑制剂是目前许多CLL患者的一线治疗选择，可以显著改善预后［2］。国内目前使用的BTK抑制剂主要包括伊布替尼、泽布替尼等，常见不良反应有腹泻、出血、高血压、房颤等，少数会伴有肌肉及关节疼痛，但罕有痛风发作报道。本文现总结1例CLL/SLL患者先后应用伊布替尼、泽布替尼引起双踝关节、足趾关节急性痛风发作的病例。

1 临床资料

患者，男性，59岁，2020年4月因“贫血10余年，乏力1年余”就诊于首都医科大学附属北京同仁医院。患者曾于2007年发现贫血，血红蛋白波动在100 g/L左右，2019年降至90 g/L左右，应用激素效果欠佳；另有痛风病史数十年，口服苯溴马隆、碳酸氢钠，血尿酸水平为362～720 μmol/L，1～2年1次急性发作。2020年4月，血常规示：白细胞7.21×109/L，淋巴细胞53.50%，血红蛋白94 g/L（MCV 99.6 fL，MCH 36.9 pg，MCHC 371 g/L），血小板160×109/L；网织红细胞计数6.0%；总胆红素52.4 μmol/L，直接胆红素11.0 µmoL/L；血尿酸644µmol/L；Coombs C3d阳性。腹部超声示脾大，约14.1 cm×5.2 cm。PET/CT示：全身骨髓弥漫性代谢增高；脾大。骨髓细胞学示增生Ⅲ级，粒/红=0.29/1；红系増生活跃，早、中、晚幼红细胞比例增高；印象：增生性贫血。骨髓流式检测可见异常单克隆B淋巴细胞占19.6%，表达C19、CD5、Kappa、CD20、C79b，部分细胞表达 CD23、CD200，不表达 CD10、CD33、CD34、CD117、CD123、FMC。外周血流式检测可见异常单克隆B淋巴细胞39.43%，表型同骨髓。骨髓FISH均未见t（11：14）的融合信号。骨髓染色体示：46，XY，de（16）（q22）［8］/46，XY［12］。入院查体：结膜苍白，巩膜黄染，浅表淋巴结未及肿大，胸骨无压痛，双肺呼吸音清，未闻及啰音，心率76次/min，律齐。腹软，无压痛及反跳痛，肝脏未及，脾脏肋下4 cm。四肢及关节无红肿，双下肢无水肿。该患者外周血及骨髓均可见异常表型的单克隆B淋巴瘤细胞，根据CLL免疫表型积分系统，积分为 4分（CD5+、CD23+、FMC7-、CD22+），骨髓病理结果支持CLL/SLL，诊断CLL/SLL。血红蛋白91 g/L，脾大，Rai分期Ⅱ期，Binet分期C期；胆红素、网织红细胞升高，合并溶血性贫血，既往激素治疗效果欠佳，有治疗指征。2020年5月25日开始口服伊布替尼420 mg/日，乏力改善，但2020年6月开始反复左踝关节肿痛，影响活动，口服芬必得可缓解，监测血尿酸401～449µmol/L。2020年8月患者因前纵隔肿物行胸腔镜下肿物切除术，术后溶血加重，遂停用伊布替尼，期间无痛风急性发作，血尿酸水平为276～633 µmol/L。此后监测血红蛋白 85～100 g/L。2021年5月开始口服泽布替尼（160 mg bid），利妥昔单抗（每次375 mg/m2，3周1次），2021年10月检查血红蛋白升至120 g/L，溶血明显好转，脾脏显著缩小。患者在服用泽布替尼期间，痛风先后6次急性发作，包括双踝关节、足趾关节，最长持续时间为10 d，不能下地活动；发作时血尿酸水平为488.7～900.0µmol/L，予以秋水仙碱、芬必得治疗后症状逐渐缓解，调整为非布司他、别嘌醇口服，痛风急性发作次数有所减少。

2 讨论

伊布替尼和泽布替尼是广泛应用于CLL治疗的BTK抑制剂，常见副作用包括出血、感染、血细胞减少、心律失常等［3-4］。既往文献报道的伊布替尼不良事件中，所有级别关节痛发生率均为13%～36%，其中约3/4为1～2级不良反应［5-7］。RHODES等［7］总结214例CLL患者应用伊布替尼的不良反应，发现出现关节痛的中位时间是34.5个月，多发生于用药后7个月。而KAUR等［8］发现1例CLL男性患者因病情进展应用伊布替尼（420 mg qd）4个月后出现双侧第一跖趾关节肿痛，结合影像学等证据，诊断为痛风急性发作，期间检测血尿酸水平正常，经非甾体类消炎药治疗后症状消失；此后伊布替尼减量至280 mg qd维持，同时口服别嘌醇片，未再观察到痛风急性发作。本例CLL/SLL患者在应用伊布替尼1个月后即出现痛风急性发作，考虑可能与血尿酸水平较高有关。发作期间患者血尿酸水平波动在401～449 μmol/L，虽然较发作前无明显升高，但是仍然高于正常水平。与伊布替尼比较，泽布替尼具有更好的安全性，在CLL患者中观察到的大出血或心律失常发生率较低，尚未有关节痛的相关报道［9-10］。本例CLL/SLL患者既往有痛风病史，应用苯溴马隆、碳酸氢钠能很好地控制痛风，约1～2年发作一次足趾关节疼痛，但在应用伊布替尼后，1个月即出现一次痛风急性发作，表现为左踝关节肿痛；而调整为泽布替尼期间痛风急性发作的频率明显增加，每月均有发生，发作部位包括双踝关节、双侧第一足趾关节，口服秋水仙碱、芬必得可缓解症状。因此，考虑较高的血尿酸水平是痛风急性发作的高危因素，建议在CLL/SLL患者应用BTK期间采取更积极的措施降低血尿酸水平，从而降低痛风发作的风险。

一项伊布替尼单药治疗套细胞淋巴瘤的试验研究（NCT01236391）发现，111例患者中高尿酸血症的发生率约为17%［11］。本例患者应用伊布替尼期间，痛风急性发作时并未发现血尿酸水平明显升高，但在使用泽布替尼期间，痛风反复发作时血尿酸水平波动范围明显升高，考虑痛风急性发作频率增加可能与尿酸水平升高有关。此外，本例患者经BTK抑制剂治疗后，溶血改善、脾脏缩小，且治疗期间并未发生肿瘤溶解综合征，提示治疗有效。采用比例失衡法［12］探索FDA药物警戒数据库，发现伊布替尼与痛风发生存在显著相关性。由此推测，BTK抑制剂一方面可能影响嘌呤代谢，导致高尿酸血症的发生；另一方面还可能存在其他机制导致痛风的急性发作，比如诱发尿酸盐结晶的沉积等，但是具体原因或机制仍需要进一步观察和研究。