HPV阳性口咽癌降低强度治疗研究进展

杜有芹 莫柒艳 曲颂

作者单位：530021 南宁 1广西医科大学附属肿瘤医院放疗科；530199 南宁 2广西医科大学附属武鸣医院肿瘤科

近年来，与吸烟及饮酒等危险因素有关的口咽癌发病率逐年下降，但人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）相关的口咽癌发病率却不断升高，尤其是在西方国家。随着研究的深入，人们认识到HPV阳性口咽癌与HPV阴性口咽癌是完全不同的疾病，两者具有不同的生物学表现及临床进程，前者的患者人群更加年轻，吸烟史少甚至无吸烟史，且治疗反应率更高，预后更好［1］。HPV感染在口咽部肿瘤中有与EB病毒相似的发病机制［2］。在AJCC第8版TNM分期中，HPV阳性口咽癌被独立分期［3］，但因缺乏高级别循证医学证据，目前其与HPV阴性口咽癌的治疗策略并无差异［4］。虽然早期患者可选择单纯手术治疗，但由于此类患者通常合并广泛的淋巴结转移或淋巴结包膜外侵犯，放化疗或手术联合放疗（加或不加化疗）是主要的治疗方法，其中指南建议根治性放疗剂量为66～70 Gy，术后放疗剂量为 60～66 Gy［5］。如前所述，尽管HPV阳性口咽癌拥有更好的预后，但高强度的治疗却带来了较多毒副反应，包括急性反应如黏膜炎、疼痛、进食困难、营养不良、中性粒细胞减少，晚期毒副反应主要为吞咽功能障碍、口干、软组织纤维化、放射性骨坏死、神经毒性和听力损失等。有研究显示，在选择人群中将放射治疗剂量降低至60 Gy，患者治疗完成后生活质量可在3～6个月恢复，而采用标准调强放疗（70 Gy）联合高剂量顺铂化疗方案治疗的人群生活质量通常需6～12个月恢复。此外，降剂量人群中除了单侧颈部放疗的患者，绝大部分患者口干不能恢复到基线，但治疗结束1年后口干仍可得到持续改善，治疗结束1～2年后患者的唾液黏稠及吞咽功能也继续改善［6］。但是，在多项根治性放化疗研究中，口干及吞咽功能通常在治疗结束1年后不会继续改善［7-9］。因此，在不降低肿瘤控制及总生存率的前提下通过降低治疗强度改善患者的生存质量是近年来研究的热点，本文就HPV阳性口咽癌降低强度治疗策略的研究进展进行综述。

1 西妥昔单抗代替顺铂同步化疗或去除化疗

研究显示在局部晚期头颈部鳞癌中，西妥昔单抗联合放疗对比单纯放疗显著提高了患者的5年生存率［10］。为减轻顺铂同步化疗带来的白细胞降低、消化道反应、肾功能损伤、神经听力损伤等不良反应，有学者对能否在HPV阳性口咽癌中去除化疗或用西妥昔单抗代替化疗进行了研究。RTOG 1016试验是一项随机、多中心、非劣效性设计研究，来自182个中心的849例HPV阳性局部晚期口咽癌患者按T分期（T1-T2 vs T3-T4）、N分期（N0-N2a vs N2b-N3）、PS评分（0 vs 1）和吸烟史（10包/年≤ vs＞10包/年）分层，随机分为顺铂同步放化疗组及西妥昔单抗联合放疗组，两组均接受调强放射治疗，剂量为70 Gy/35次，6周（每周6次，其中1天放疗2次，当天放疗间隔时间大于6 h），结果显示西妥昔单抗组未达到设定的非劣效标准，5年总生存率（77.9%，95%CI：73.4%～82.5%）低于顺铂同步放化疗组（84.6%，95%CI：80.6%～88.6%），无进展生存率、局部控制率也更差；中重度急性和迟发毒性反应发生率两组相似［11］。De-ESCALaTE HPV研究也得到了类似结果，该研究入组T3N0-T4N0期及T1N1-T4N3期（AJCC第7版）低风险（P16免疫组化阳性，不吸烟或吸烟史少于10包/年）口咽癌患者，随机分为顺铂同步放化疗组及西妥昔单抗联合放疗组，2年总生存率分别为97.5%和89.4%（HR=5.0，95%CI：1.7～14.7，P=0.001），2年复发率分别为6.0%和16.1%（HR=3.4，95%CI：1.6～7.2，P=0.0007），而 3～5级急性及迟发毒性反应无显著差异［12］。TROG 12.01是一项随机、多中心研究，共纳入189例Ⅲ期（AJCC第7版，不包括T1-2N1期患者）或Ⅳ期（远处转移、T4期、N3期、吸烟史＞10包/年的N2b-c期患者除外）HPV阳性口咽鳞癌患者，按1∶1随机分配至放疗（70 Gy/35次）联合顺铂（每周40 mg/m2，共7个周期）同步化疗组或放疗（70 Gy/35次）联合西妥昔单抗（放疗前1周首次剂量400 mg/m2，之后每周250 mg/m2，共7个周期）靶向治疗组，结果顺铂组的3年无失败生存率明显高于西妥昔单抗组（93%vs 80%，HR=3.0，95%CI：1.2～7.7，P=0.015），但 3 年总 生 存 率 无 差 异（98%vs 96%，HR=2.3，95%CI：0.4～12.7，P=0.32）；关于3/4级不良反应，西妥昔单抗组放射性皮炎和痤疮样皮疹发生率更高，顺铂组发热性中性粒细胞减少、出血、口干和疲劳发生率更高，而迟发性毒性反应两组发生率相当［13］。以上研究表明，西妥昔单抗尚不能代替顺铂用于行根治性放化疗患者，且其在减轻毒性反应方面并无优势。此外，TAKEMOTO等［14］开展了一项单臂Ⅱ期临床研究，入组39例p16及HPV DNA均阳性的Ⅲ/Ⅳ期（AJCC第7版）口咽癌患者（T4、N3或T1N1患者除外），所有患者均接受单纯放疗，剂量为70 Gy/35次或70.4 Gy/32次，结果显示2年无进展生存率、总生存率分别为94%、100%。该研究提示经谨慎选择的局部晚期HPV相关口咽癌患者单纯放疗可获得良好的控制效果，且降低了毒性反应，可作为一种治疗选择。但该研究是单臂研究，且既往研究中西妥昔单抗联合治疗显示了较联合放化疗更差的结果，因此能否放弃同步化疗仍需进一步研究。

2 加速放疗或同步放化疗降低放疗剂量

西妥昔单抗代替顺铂未能取得令人满意的效果，那么能否通过加速放疗或不改变化疗方案而采用降低放疗剂量的办法获得相似的效果？NRG-HN002［15］是一项随机Ⅱ期临床研究，纳入p16阳性、T1-T2N1-N2bM0期或T3N0-N2bM0期、吸烟史＜10包/年的口咽鳞癌患者，分别接受60 Gy/6周调强放疗，每周给予顺铂40 mg/m2同步化疗或单纯加速调强放疗60 Gy/5周，结果显示同步放化疗组的2年无进展生存率为90.5%，单纯放疗组的2年无进展生存率为87.6%，两组的2年总生存率、远处转移率差异不明显，但单纯放疗组局部区域复发率明显高于放化疗组，且放化疗组的主要失败模式是远处转移，而单纯放疗组的主要失败模式是局部复发，其中三分之二为原发部位复发，且随分期的增加，复发风险增高，提示随着肿瘤负荷的增加需要进行更高强度的治疗。总体而言，目前研究强调了放疗同步顺铂增敏化疗的重要性，其中顺铂可提高局部控制并消除潜在的微转移灶，因此不应在未经筛选的患者中去除化疗。为了进行下一步的Ⅲ期临床试验，NRG-HN002试验设置的2年无进展生存率必须优于历史局部控制率85%，该研究中同步放化疗组的无进展生存率达到设定的标准，因此该团队在随后的随机Ⅱ/Ⅲ期NCT03952585研究中比较70 Gy和60 Gy放疗联合相同剂量顺铂化疗及60 Gy放疗联合纳武利尤单抗同步治疗的疗效，共同主要研究终点为无进展生存率和生活质量，该试验结果值得期待，其对确定降低放疗剂量的可行性以及免疫抑制剂的使用能否取代顺铂具有重要参考价值。

3 诱导化疗后降低放疗剂量

吞咽困难是口咽癌根治性放疗患者常见的后遗症，研究显示，吞咽困难与咽上缩肌接受大于55～60 Gy放疗剂量有关［16-17］。多项单臂Ⅱ期研究［18-21］显示，在低危HPV阳性口咽癌患者中根据诱导化疗反应选择降低放疗剂量可获得不低于历史对照的无进展生存率，且明显改善患者的吞咽功能、营养状况和长期生活质量。Quarterback［22］是一项Ⅲ期随机临床研究，纳入既往未经治疗且p16+、吸烟史≤20包/年的局部晚期HPV阳性口咽癌患者，接受3个周期的TPF（多西紫杉醇、顺铂和氟尿嘧啶）方案化疗，达到完全缓解或部分缓解的患者经类型特异性PCR确定HPV阳性后按1∶2随机分为标准放化疗组（sdCRT，7 000 cGy）及减量放化疗组（rdCRT，5 600 cGy），每周卡铂同步化疗，研究终点为3年无进展生存率和总生存率。拟入组365例患者，但因经费原因，试验被提前终止，共入组24例患者，20例患者达到条件进入随机分组，8例接受sdCRT，12例rdCRT。结果显示sdCRT和rdCRT的3年无进展生存率和总生存率分别为87.5%和83.3%（P=0.85）。提示诱导化疗后rdCRT与sdCRT的无进展生存率及总生存率相似。该研究入组例数少，因此限制了其说服力，但为后续的Ⅲ期临床试验提供了有价值的数据和支持。Quarterback研究终止后该中心随即开展了单臂Ⅱ期Quarterback 2b研究，在该研究中放疗量为56 Gy/28次或50.4 Gy/28次，主要研究终点为3年及5年无进展生存率，目的是确定局部晚期HPV阳性口咽癌诱导化疗后低剂量放化疗的有效性和毒性反应，并分析预后因素，目前该试验仍在进行中。综上可见，诱导化疗后降低放疗剂量在多项Ⅱ期研究中取得了令人满意的效果，显示了可行性，但仍需多中心Ⅲ期临床研究进一步验证。

4 经口腔机器人手术后降低放疗剂量

口腔机器人手术（transoral robotic surgery，TORS）出现前，根治性放化疗是口咽癌最常见的治疗策略。传统的开放性手术与根治性放化疗有相似的肿瘤控制率，但其严重及致命并发症的发生率远高于放化疗［23］。传统手术常需要大切口、下颌骨切除和口底肌肉组织分离，术后可能带来严重甚至致命的并发症，如伤口破裂或伤口瘘需要手术修补、骨髓炎、永久性胃造口术、永久性气管切开术、颈动脉破裂等。TORS的发展大大降低了手术并发症，随着TORS在2009年获美国食品药品管理局（FDA）批准，T分期早的口咽癌人群选择手术的比例也随之增高［24］。目前，在很多早期肿瘤中，TORS已经成为一种可接受的替代放疗方式。一项Meta分析［25］结果显示，与调强放疗相比，TORS的累积生存率更高，但考虑到分析人群中行调强放疗的Ⅲ～Ⅳ期人群的比例更高，且T3和T4期肿瘤通常选择非手术治疗，而TORS人群晚期病变主要是由于淋巴结转移。因此，该结论仍需前瞻性研究证实。AVOID［26］是一项单臂Ⅱ期前瞻性临床研究，共纳入60例pT1-pT2N1-3期HPV阳性口咽癌患者，行TORS和选择性颈部淋巴结清扫术，所有患者原发部位均拥有良好的特征（手术阴性切缘≥2 mm，无周围神经侵犯，无淋巴血管浸润），但因淋巴结受累需要行术后辅助治疗，辅助放疗靶区包括CTV-1（同侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结引流区及任何受累的淋巴结站）、CTV-2（同侧V区、咽后外侧组以及对侧Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ区淋巴结引流区）、CTV-3（病理证实的淋巴结包膜外侵犯区域），如无阳性淋巴结ⅠB区不包括在靶区内，所有CTV外扩3 mm成PTV。PTV-1、PTV-2和PTV-3剂量处方分别为60 Gy、54 Gy和63～66 Gy，分30～33次完成。切除的原发肿瘤部位被视为保护区域，尽可能避免照射。淋巴结包膜外侵犯的患者联合同步全身治疗，如顺铂或西妥昔单抗。60例患者的中位随访时间为2.4年，其中1例患者在原发部位复发，2年局部控制率为98.3%，2年局部无复发生存率为97.9%（95%CI：86.1%～99.7%），2年无进展生存率为92.1%，分析时总生存率为100%。原发灶接受的平均照射剂量为36.9 Gy。该研究表明，对于特定的HPV相关口咽癌患者，术后仅进行颈部淋巴结引流区照射可能是安全的，值得进一步研究。ORATOR［27］是一项多中心随机对照Ⅱ期试验，入组68例T1-T2期、N0-2期（≤4 cm）口咽癌患者，分为TORS手术加颈部淋巴结清扫及根治性放化疗两组，主要研究终点为1年生活质量，使用安德森吞咽困难量表（MD Anderson dysphagia index，MDADI）评估，结果显示放疗组1年生活质量优于手术组，两组MDADI平均总分分别为86.9分和80.1分（P=0.042），但差异未达到预先设定的认为有临床意义的差异阈值（10分），两组患者都显示了良好的总生存率和无进展生存率，且两组间无明显差异；但在整体人群中，p16阳性患者的无进展生存率和总生存率显著高于p16阴性患者。ORATOR2［28］是正在进行中的多中心Ⅱ期随机研究，拟入组140例T1-2N0-2期HPV+口咽癌患者，按1∶1分为两组，降低剂量强度放疗（60 Gy）±同步化疗或TORS±降低剂量强度放疗（50～60 Gy，根据危险因素决定），患者将根据吸烟状况进行分层（＜10包/年vs≥10包/年）。主要研究终点为两组总生存率，与历史对照相比，该研究结果将为未来的Ⅲ期临床试验设计提供有效信息。相信随着外科手术的进展并结合先进的放疗技术，未来有望进一步减轻患者毒副反应，但两者的联合方式及疗效仍需更多及进一步的研究证实。

5 根据乏氧细胞成像降低手术和/或放化疗强度

有学者认为，目前降低治疗强度的办法可以总结为两种，一种是非个体化的方法，即主要根据传统的临床预后特征，如T或N期、吸烟情况和身体一般状况进行；另一种是根据肿瘤反应的个体化降级，即利用基于影像学反应（包括肿瘤缺氧）的肿瘤生物学差异定制逐步降强度治疗的办法［29］。肿瘤组织乏氧与肿瘤放射性抵抗相关，可导致肿瘤局部控制率下降，生存期缩短。硝基咪唑化合物用于乏氧细胞成像是基于普遍存在的硝基还原酶还原反应后形成的细胞内自由基的积累，相反，在氧化条件下，化合物的硝基阴离子通过反向扩散被重新氧化并从细胞中清除，因此乏氧组织可以被描述为在时间足够允许非特异性示踪剂排出后的示踪剂高摄取区域。18F标记的氟咪索硝唑（18F-FMISO）是第一个也是最常用的硝基咪唑正电子发射断层扫描（positron emission computed tomography，PET）示踪剂［30］。近年来，有学者用18F-FMISO PET测量肿瘤氧合情况，从中选择合适的患者进行降强度治疗。

探索性30 ROC试验［31］纳入纪念斯隆凯特琳癌症中心分期为T1-2期和N1-2b期（AJCC第7版）、p16阳性的19例口咽癌患者，所有患者均经原发灶肿瘤切除术，不强制性要求阴性切缘，如不能明确肿瘤原发部位，则要求同侧扁桃体切除术及颈部淋巴结活检术，术后2～4周用18F-FMISO PET评估转移淋巴结的治疗前乏氧情况。该研究中无乏氧的患者进行30 Gy/15次调强放疗，放疗靶区包括术前瘤床、颈部转移淋巴结及显微镜下高危区域，同步化疗方案为顺铂100 mg/m2，2个周期，无法使用顺铂的患者则用卡铂联合5-氟尿嘧啶同步化疗2个周期；存在乏氧的患者在放化疗开始后5～10 d再次行18F-FMISO PET评估乏氧情况，如乏氧消退，则进入上述30 Gy放化疗流程，乏氧持续存在的患者放疗剂量升至70 Gy，放化疗结束4个月时所有患者均行计划性颈部淋巴结清扫术评估病理反应。19例患者中，15例进行30 Gy放化疗，结果11例获得病理完全缓解，降剂量人群2年局部区域控制率、无进展生存率、总生存率分别为100.0%、92.9%、92.9%，总人群的2年局部区域控制率、无进展生存率、总生存率分别为94.4%、89.5%和94.7%。该研究表明经选择的口咽癌患者术后放疗剂量降至30 Gy是安全可行的，且可大大降低毒性反应。该研究中30 Gy的理论是基于20世纪70年代韦恩州立大学的研究，该研究表明肛门癌术前化疗和放疗30 Gy可使84%的患者完全清除肿瘤［32］，而80年代的另一项研究表明术前放疗20～30 Gy的口咽癌患者完全缓解率为 74%［29］。

接下来的30 ROCⅡ期试验纳入158例患者，切除原发肿瘤后不再行颈部淋巴结清扫术，中位随访12个月，1年局部控制率、无远处转移生存率和总生存率分别为94%、100%和100%，无远处转移事件发生，8例局部复发患者均为淋巴结复发，并通过手术成功挽救［29］。30 ROC试验的另一个阶段正在进行中，在该阶段甚至没有进行原发灶肿瘤切除，期待该研究结果能进一步确立影像学指导下降剂量放疗的有效性及安全性。

6 小结

综上所述，HPV阳性口咽癌独特的生物学特性、良好的放化疗敏感性及预后确立了降低治疗强度策略的可行性，很多临床研究表明该策略可取得较满意的疗效，但目前尚缺乏高级别的循证医学证据，大量研究正在进行或随访中，结果值得期待。然而，部分Ⅱ期研究结果也引起学者的担忧，认为在制定研究方案时需要更加谨慎，对照组应设为标准的根治性放疗联合高剂量顺铂同步化疗，治疗首先要保证总生存率不受影响，其次才是提高生活质量和降低毒副反应，在Ⅱ期研究明确排除试验对生存的有害影响后再谨慎进行Ⅲ期研究，以最大限度地保护患者权益［33-34］。目前学者一致的意见是除了在临床研究中，不应在患者临床实际治疗中使用标准治疗方案以外的治疗策略。

目前HPV阳性口咽癌患者一般根据分期、吸烟及一般状态等状况进行分层，如何识别可能受益的患者群体仍然是最具挑战性的问题，循环HPV DNA、PI3K及p53相关突变等标志物研究进展可能会进一步指导患者的选择。先进的放疗技术也将使靶区适形度更高，正常组织照射剂量更减少，同时有更高的相对生物效应，带来更好的肿瘤局部控制率并进一步减轻放疗带来的毒副反应，如被称为“铅笔束扫描”的质子调强放疗技术［35］及FALSH放疗［36］。同时，近年来免疫治疗飞速发展，在多种晚期实体瘤中显示了良好的疗效，目前也有免疫抑制剂应用于HPV阳性口咽癌的相关临床研究正在进行中。期待这些研究提供更高级别的依据，以确立HPV相关口咽癌的标准治疗，让患者更多获益。