胰腺癌病因及发病机制研究进展

赵思涵 郑健

作者单位：510060 广州 中山大学肿瘤防治中心，华南肿瘤学国家重点实验室

胰腺癌是消化道肿瘤中恶性程度最高的肿瘤之一，具有高度侵袭性和转移性，5年生存率仅为10%［1］。胰腺癌临床表现隐匿，且目前尚缺乏早期诊断策略，大多数患者确诊时已处于晚期，超过80%的患者不可切除，同时对放化疗表现出广泛耐受性，对免疫治疗也不敏感，导致治疗效果不佳，预后极差［2-4］。胰腺癌的病因及发病机制目前尚未完全明确。近年来，随着胰腺癌发生发展相关环境因素、遗传因素、表观遗传因素及其与糖尿病和慢性胰腺炎的关系等方面的研究不断进展，其生物学特征和分子机制得到进一步揭示。本文总结了胰腺癌的病因及发病机制相关研究进展，以期为其早期诊断和精准治疗提供新思路。

1 环境因素与胰腺癌

环境因素在胰腺癌的发生发展过程中扮演着不可或缺的角色，包括吸烟、饮酒、高脂高蛋白饮食等［5］。吸烟是其中最重要的危险因素，可显著增加罹患胰腺癌风险，甚至暴露于烟雾刺激也可增加罹患胰腺癌风险［5-6］，故在此着重总结吸烟与胰腺癌之间的联系及潜在机制。香烟在燃烧过程中会产生大量有害化学物质［7］，包括尼古丁、丁二烯、醛、细菌内毒素、自由基、多环芳烃和烟草特异性亚硝胺以及大量一氧化氮，这些化学物质通过诱导胰腺炎症和纤维化，与遗传因素协同作用，抑制细胞死亡并刺激细胞增殖，从而促进胰腺癌的发生发展。香烟烟雾刺激可通过调节腺泡细胞功能，诱导胰腺炎症和纤维化，引起形态学损伤［8］。同时它可激活AKT-ERK-MYC信号通路，诱导腺泡细胞去分化，导致致癌KRAS过度激活，从而促进胰腺癌发生和发展［9］。吸烟也通过改变正常细胞信号通路而在胰腺癌发展中发挥作用，如通过β-肾上腺素能受体反式激活表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR），促进肿瘤细胞增殖［10］，或者激活胆碱能受体烟碱α7亚基信号通路，增加肿瘤干细胞标志物表达，促进胰腺癌侵袭性形成［11］。吸烟还可导致非编码微小RNA（microRNA，miRNA）异常表达，如暴露于香烟烟雾刺激的胰腺上皮细胞miR-25-3p水平显著上调，从而激活致癌AKT-p70S6K信号通路，最终引发胰腺癌的恶性表型［12］。胰腺内免疫微环境还会因香烟烟雾改变，如诱导骨髓源性巨噬细胞分化，促进腺泡-导管化生，从而加速胰腺癌进展［13］。

2 遗传因素与胰腺癌

胰腺癌是一种复杂性疾病，由遗传因素与环境因素交互作用所致。肿瘤发生与否与个体的遗传背景密切相关，提示遗传因素在胰腺癌的疾病进程中具有重要作用。因此，阐明与胰腺癌发生发展相关的遗传因素，有助于深入了解其病因及发病机制并发现新的治疗靶点。

2.1 胰腺癌基因组突变

研究发现，胰腺癌的发生发展伴随着大量的基因突变，其中主要的驱动基因包括KRAS、CDKN2A、TP53和SMAD4。KRAS突变可能是胰腺癌起始最重要的触发因素，意味着从正常细胞到启动细胞的转变［14］。同时KRAS突变也是最常见的致癌事件之一，约90%的胰腺癌患者发生KRAS突变［15］。KRAS作为一种小GTP酶，可激活MAPK-ERK信号通路，从而调节多个细胞生物学过程，其突变已被证明可通过改变代谢途径、抵抗炎症相关衰老、影响自噬和上调应激颗粒等方式，提高细胞对微环境的适应性，促进肿瘤细胞存活和增殖［16-18］。CDKN2A是一种常见的肿瘤抑制基因，可编码控制G1/S检查点的蛋白产物，从而阻滞细胞周期。CDKN2A通过多种机制失活，包括基因突变、基因缺失或启动子高甲基化等，且其失活最常与KRAS突变相关［19］。与前两者不同的是，TP53和SMAD4失活是胰腺癌发生相对较晚的事件，其出现表明存在潜在致命肿瘤，被认为与侵袭性胰腺癌相关［20-21］。JONES等［15］通过分析胰腺癌中的高频基因突变，从而定义了一组共同信号通路，包括KRAS信号通路、TGF-β信号通路、Wnt/Notch信号通路、Hedgehog信号通路、细胞周期调控通路、DNA损伤修复通路、整合素信号转导通路等，且这一组通路在肿瘤进程中发挥核心作用。除了以上高频突变基因，后续研究还鉴定了多个潜在突变基因，包括染色质修饰相关的ARID1A、MLL3和KDM6A，DNA损伤修复相关的 BRCA1、BRCA2和ATM，以及ZIM2、MAP2K4和NALCN等基因［22-23］。

2.2 胰腺癌易感基因变异

随着高通量技术的发展，全基因组关联研究（genome-wide association study，GWAS）已成为揭示恶性肿瘤易感相关基因及遗传位点的主要策略。在欧洲人群中鉴定出18个与胰腺癌发生风险相关的染色体区域遗传变异，包括 1p36.33、1q32.1、2p13.3、3q29、5p15.33、7p12、7p13、7q32.3、8q21.11、8q24.21、9q34.2、13q12.2、13q22.1、16q23.1、17q12、17q25.1、18q21.32和22q12.1［24-28］。而在亚洲人群中有所不同，日本发现了3个位点，分别是6p25.3、7q36.2和12p11.21［29］。中国则鉴定出 5p13.1、10q26.11、21q21.3、21q22.3和22q13.32共5个新的易感位点［30］，提示不同人群对胰腺癌的遗传易感性存在差异。进一步的功能研究发现，位于21q21.3的BACH1基因3'-非翻译区的变异（rs372883T＞C）可抑制BACH1与miR-1257的相互作用，而上调BACH1表达可抑制血红素加氧酶-1（heme oxygenase 1，HMOX-1）基因转录，从而改善胰腺癌患者的治疗反应和生存期［31］。实际上，通过GWAS发现的大多数位点并非位于蛋白质编码区域，而是位于非编码RNA（non-coding RNA，nRNA）区域，这些位点可能通过更为精密的方式调控基因表达，从而导致疾病的易感性差异，其中许多位点定位于长链非编码RNA（long noncoding RNA，lncRNA）区域，表明lncRNA相关的遗传变异在其中发挥重要作用［26，32］。lncRNA是一类长度超过200个核苷酸的ncRNA，占ncRNA的80%以上，它虽然不编码任何功能性蛋白，但它调控基因表达，广泛参与多种生物学过程，其表达失调与恶性肿瘤的发生发展密切相关［33-34］。在机制层面，位于17q24.3的LINC00673外显子区的变异（rs11655237A＞G），可干扰LINC00673与miR-1231结合，导致LINC00673上调，介导SHP2的泛素化途径降解，从而抑制胰腺癌恶性表型形成［35］。对于发现的众多遗传易感位点目前已开展一些机制研究，但大多数位点的生物学功能仍未完全明确，尚待后续深入挖掘。

2.3 遗传综合征与胰腺癌

部分胰腺癌属于家族性，基因种系突变会使胰腺癌的发病风险显著升高。目前已发现BRCA1/2、PALB2、ATM、TP53、MLH1、STK11/LKB1、APC、CDKN2A和SPINK1/PRSS1为高危基因，携带这些致病变异可使胰腺癌的发病风险大幅度增加，因此携带患者需要主动长期进行胰腺监测［36］。但是，这些种系突变在人群中的发生频率较低，因此其对胰腺癌总发病率的影响有限。

3 表观遗传因素与胰腺癌

基因突变或变异并不是导致胰腺癌的唯一因素，异常的表观遗传修饰也会促进胰腺癌的发生发展。表观遗传学概念由WADDINGTON首次提出，是指在DNA序列不发生变化的情况下，基因表达发生的可遗传的改变［37］。大量证据表明，DNA甲基化、组蛋白修饰和RNA修饰等表观遗传修饰与胰腺癌的发生发展相关。

3.1 DNA甲基化

DNA甲基化通常发生在启动子区域的CG二核苷酸序列（C-phos-phodiester-G，CpG）上，可将活化的甲基（-CH3）转移到CpG岛的胞嘧啶核苷酸5'端上，最终导致基因表达沉默。DNA甲基化过程由DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）调控，主要包括DNMT1、DNMT3A和DNMT3B。在胰腺癌组织中检测到DNMT1、DNMT3A和DNMT3B表达增加，提示其直接参与肿瘤进展的表观遗传调控［38］。启动子的高甲基化是胰腺癌中常见的基因失活机制之一。一系列研究已鉴定出多个受异常甲基化影响且与胰腺癌恶性程度密切相关的基因，包括 p16［39］、KLF10［40］和FBXL7［41］等。以编码细胞因子信号转导抑制因子3的SOCS3基因为例，它在胰腺癌中发挥抑制肿瘤功能，而启动子的高甲基化可使SOCS3基因沉默，从而促进肿瘤细胞生长［42］。上皮间充质转化（epithelialmesenchymal transition，EMT）在胰腺癌的恶性进展中起重要作用，而EMT也存在DNA甲基化调控现象。编码泛素连接酶亚基的FBXL7基因，其启动子也处于异常高甲基化状态，这导致该基因在胰腺癌细胞中表达下调，从而促进EMT标志物表达和细胞侵袭［41］。除了高甲基化，启动子的低甲基化也可能导致其表达异常。例如，编码造血鸟嘌呤核苷酸交换因子1的VAV1基因，其启动子在胰腺癌中表现为甲基化缺失，且能上调VAV1表达，并与EGFR协同促进肿瘤细胞增殖［43］。

3.2 组蛋白修饰

组蛋白是参与DNA包装和染色体形成的核心蛋白，共有5种类型：H1、H2A、H2B、H3和H4，其游离N端可通过共价修饰作用发生翻译后修饰，从而影响染色质结构和DNA转录可及性，这些修饰被称为“组蛋白密码”［44］。与基于DNA的表观改变相比，组蛋白提供了更为多样的表观遗传修饰，包括甲基化、乙酰化、磷酸化和泛素化等。组蛋白甲基化是最复杂的表观遗传修饰途径之一，其中最常见的是赖氨酸甲基化和精氨酸甲基化。赖氨酸甲基化过程由赖氨酸甲基转移酶（lysine methyltransferases，KMTs）调控，其中主要是SMYD3和EZH2与胰腺癌相关。SMYD3在胰腺癌中过表达，且可促进肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭［45］。而EZH2则通过H3K27me3转录沉默GATA6，从而增强胰腺癌细胞的侵袭能力，而抑制EZH2可改善胰腺癌的恶性表型［46］。EZH2还可调控miR-139-5p表达，促进胰腺癌的EMT进程和淋巴结转移［47］。在赖氨酸去甲基化过程中，赖氨酸去甲基酶（lysine demethylases，KDMs）与胰腺癌的发生发展密切相关，其中，KDM1A和KDM1B在胰腺癌组织中高表达［48］。KDM1A通过调控细胞周期相关基因（如CCNA2、CDK6）或与缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）协同维持糖酵解过程，从而促进胰腺癌细胞增殖［49-50］。与KDM1A相比，对KDM1B的研究仍较少，目前发现下调KDM1B可抑制肿瘤细胞增殖并促进其凋亡［51］。KDM2B通过双向调控靶基因，驱动胰腺癌侵袭性形成［52］。KDM3A可与DCLK1启动子结合，上调胰腺癌肿瘤干细胞标志物表达，促进其恶性表型形成［53］。KDM4和KDM5家族也可通过组蛋白去甲基化方式，调控胰腺癌发生发展相关靶基因，但其作用机制仍待进一步研究［54-56］。其中KDM5与线粒体中丙酮酸代谢过程有关［57］。同样的，精氨酸甲基化过程主要由精氨酸甲基转移酶（protein arginine methyltransferases，PRMTs）调控，其中PRMT1催化组蛋白H4的甲基化，起到转录激活作用［58］。PRMT5则可通过催化组蛋白H3和H4调控靶基因表达，从而促进肿瘤细胞增殖、有氧糖酵解增强和EMT进展［59-60］。而精氨酸去甲基化如何影响胰腺癌进展目前还需要进一步探索。除了组蛋白甲基化，其乙酰化也被认为是表观修饰的重要途径，主要与基因转录激活相关。H3K18Ac和H4K12Ac表达水平上升与胰腺癌患者不良预后相关［61］。该途径主要由组蛋白乙酰转移酶（histone acetyltransferases，HATs）和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases，HDACs）调控。已有研究证明HDACs在胰腺癌中的作用，如HDAC1和HDAC2有助于维持胰腺癌细胞中p53突变体的表达［62］；HDAC1和HDAC2与SNAIL基因通过转录抑制E-cadherin而促进EMT和胰腺癌转移［63］；HDAC2在胰腺癌中高表达，通过促凋亡NOXA基因的表观沉默介导治疗耐药［64］；HDAC5通过介导p65的去乙酰化下调胰腺癌中PD-L1的表达，从而导致免疫治疗抵抗［65］；HDAC7在胰腺癌中显著上调，且可用于区分其他胰腺肿瘤［66］。与HDACs相反，HATs可介导组蛋白乙酰化，维持染色质开放状态，转录激活下游靶基因表达，参与细胞周期等基本生物学过程［67］，但其在胰腺癌中的作用相关研究仍较少。

3.3 RNA修饰

RNA上存在多种修饰，广泛分布于信使RNA（messenger RNA，mRNA）、转运 RNA（transfer RNA，tRNA）、核糖体RNA（ribosomal RNA，rRNA）、lncRNA、miRNA和环状 RNA（circular RNA，circRNA）等各类RNA上。RNA甲基化修饰约占RNA修饰的60%以上，是RNA修饰的主要形式之一。其中以N6-甲基腺嘌呤（N6-methyladenosine，m6A）修饰最为普遍，在真核生物中广泛存在［68］。大量证据表明，m6A修饰异常可通过靶向各种RNA和下游信号通路而在胰腺癌中发挥重要作用，故在此概述m6A修饰在胰腺癌中的研究进展。

m6A修饰是指发生在腺嘌呤第六位氮原子上的甲基化修饰，由甲基转移酶、去甲基化酶和结合蛋白共同调控。甲基化过程由甲基转移酶复合物（methyltransferase complex，MTC）介导。METTL3和METTL14异二聚体是MTC的核心成分，METTL3结合甲基供体S-腺苷甲硫氨酸（S-adenosyl methionine，SAM）并催化甲基转移，METTL14则负责稳定METTL3构象和识别底物RNA［69］。MTC发挥功能还需要一些辅助因子，如WTAP、KIAA1429、ZC3H13和RBM15/RBM15B等，从而参与m6A形成［70-71］。此外，还有一些独立的甲基转移酶不通过MTC发挥其功能，包括METTL16［72］、ZCCHC4［73］和METTL5［74］。目前，METTL3、METTL14和WTAP被认为具有促癌作用。METTL3在胰腺癌组织中显著上调，敲低METTL3可减少m6A修饰，降低肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭能力［75］。METTL3过表达可通过m6A修饰诱导miR-25-3p过度成熟，从而促进胰腺癌的恶性表型［12］。METTL3还可促进胰腺癌的化疗抵抗，其机制与调节MAPK级联反应和泛素依赖性过程有关［76］。METTL14是MTC的另一个核心成分，可直接靶向下游PERP mRNA，以m6A依赖的方式显著促进胰腺癌细胞增殖和迁移［77］。此外，下调METTL14可通过mTOR信号通路增强胰腺癌细胞凋亡和自噬［78］。WTAP高表达也与胰腺癌预后不良显著相关，并可通过稳定Fak mRNA促进胰腺癌转移和耐药［79］。m6A修饰是动态可逆的，去甲基化过程则通过去甲基化酶FTO和ALKBH5催化完成。FTO是第一个被发现的去甲基化酶，在胰腺癌中过表达［80］。敲低FTO可促进肿瘤细胞增殖并抑制其凋亡，其作用与MYC原癌基因和bHLH转录因子有关［81］。ALKBH5与FTO属于同一个蛋白质家族，可直接催化m6A去甲基化，在胰腺癌中起抑癌作用［82］。ALKBH5以YTHDF2依赖的方式，转录后激活PER1及其下游信号通路，从而抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭［83］。此外，ALKBH5还可通过m6A修饰激活Wnt抑制因子-1（wnt inhibitory factor 1，wif-1），介导Wnt信号通路传导，抑制胰腺癌的发生［84］。最近还鉴定出一种新型m6A去甲基化酶ALKBH3，其可增强癌细胞中的蛋白质合成，但在胰腺癌中的具体作用及机制仍待挖掘［85］。完成m6A修饰后，底物RNA还需要结合蛋白进一步识别及协同作用，调控mRNA的选择性剪接、转运、翻译和降解。结合蛋白主要有YTH结构域家族、HNRNP家族和IGF2BP家族。YTH结构域家族蛋白 包 括 YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3、YTHDC2 和YTHDC1，这些蛋白在m6A修饰调控过程中功能各异［86-87］。其中 YTHDF2能促进 mRNA 降解，影响mRNA的稳定性，并在胰腺癌组织中高表达。除了与上述ALKBH5共同上调PER1水平外［83］，YTHDF2还具有双重作用，一方面促进肿瘤细胞增殖，另一方面还可通过YAP信号调节EMT过程，抑制肿瘤细胞迁移 和 侵 袭 能 力［88］。 IGFBP 家 族 包 括 IGF2BP1、IGF2BP2和IGF2BP3，其可维持mRNA稳定性，在胰腺癌组织中过表达并起促癌作用［89］。IGF2BP2通过多种机制促进胰腺癌生长，如其可稳定葡萄糖转运体-1（glucose transporter 1，GLUT1）mRNA［90］，调控lncRNA分化拮抗非蛋白编码RNA（differentiation antagonizes non-protein coding RNA，DANCR）［91］，或通过激活PI3K/Akt信号通路［92］，促进细胞增殖。IGF2BP1也能促进肿瘤生长，其机制涉及直接靶向miR-494并激活Akt信号通路［93］，结合和稳定转录因子ELF3 mRNA水平［94］，或参与LINC00261调控c-myc表达水平［95］。此外，IGF2BP3通过调节局部转录翻译，促进胰腺癌细胞迁移和侵袭［96］。HNRNP家族成员有HNRNPA2B1、HNRNPC和HNRNPG，可介导m6A修饰RNA的选择性剪接过程，但其对胰腺癌的作用还在探索中［97-98］。最近研究还发现了一些新的m6A修饰结合蛋白，如真核起始因子3（eukaryotic initiation factor 3，EIF3）直接与RNA 5'-非翻译区中的m6A位点结合，募集43S复合物启动翻译，而不依赖于真核翻译起始因子4E（eukaryotic translation initiation factor 4E，EIF4E）［99］。细胞核酸结合蛋白（cellular nucleic acid-binding protein，CNBP）也可通过识别m6A修饰并促进mRNA翻译，激活下游Wnt信号通路，诱导胰腺癌的恶性表型［100］。除了线性RNA，m6A修饰也存在于circRNA中。研究发现，胰腺癌组织中的m6A circRNA倾向于高甲基化，circRNA mRNA共表达显著增加，从而导致多条癌症相关通路失调［101］。

4 糖尿病与胰腺癌

流行病学研究已证实糖尿病是胰腺癌的重要危险因素，糖尿病患者罹患胰腺癌的风险增加1.5～2.0倍，尤其是长期患有2型糖尿病的患者［102-103］。然而，2型糖尿病与胰腺癌之间的关系是复杂的，以高血糖和高胰岛素血症为代表的代谢紊乱、胰岛素抵抗以及全身慢性炎症反应等都可能促进肿瘤的发生和演进。

4.1 高血糖

高血糖是2型糖尿病的重要特征之一。研究发现，空腹血糖每升高0.56 mmol/L，胰腺癌发病率就会增加14%，提示高血糖与胰腺癌密切相关［104］。高血糖可通过多种途径促进胰腺癌的发生发展。如高血糖与基因组不稳定性相关，通过增加翻译后的O-GlcNAcylation水平，导致核苷酸池失衡，最终诱导KRAS突变，从而成为胰腺癌的启动事件［105］。高血糖可引起代谢重编程，通过转录因子YY1诱导上调过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1α（peroxisome proliferator-activated receptor gamma coactivator 1-alpha，PGC-1α）的乙酰化水平，促进脂肪酸合成，从而加速胰腺癌细胞增殖和侵袭［106］。同时，高血糖可以影响EMT进程,它可以增加血浆内的过氧化氢水平，从而调节胰腺癌组织中EMT相关因子的表达［107］，或者通过激活TGFβ-1途径，下调导管上皮细胞中E-cadherin表达，促进EMT进展和干细胞特性［108］。高血糖还上调固醇调节元件结合蛋白（sterol regulatory elementbinding protein 1，SREBP1），从而促进胰腺癌细胞增殖，并抑制其凋亡和自噬［109］。高血糖与胰腺星状细胞（pancreatic stellate cells，PSCs）也有一定关系，它可以诱导PSCs表达CXCL12，增强其与肿瘤细胞的互相作用，激活MAPK信号通路，从而促进胰腺癌细胞增殖和迁移［110］。此外，在高血糖条件下，过量葡萄糖代谢还可导致羰基应激，增加晚期糖基化终产物（advanced glycation end-products，AGEs）形成，诱导YAP活性，从而促进侵袭性胰腺癌形成［111］。

4.2 高胰岛素血症

高胰岛素血症与相关的胰岛素样生长因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）增加也是糖尿病所致代谢紊乱的表现之一。作为一种肽类激素，胰岛素可与细胞表面的受体结合，激活MAPK信号通路，促进细胞复制［103］。胰岛素还可与IGF-1协同作用激活ERK信号通路，在胰腺癌发生发展中发挥关键轴作用［112］。同时，ERK1/2过度激活也与胰岛素抵抗相关，再次证实了2型糖尿病与胰腺癌之间的联系［113］。此外，胰岛素通过激活PSCs支持肿瘤细胞增殖［114］。还有其他代谢紊乱，如脂肪代谢紊乱所致的脂毒性可激活PSCs从而削弱胰腺β细胞的活力，导致胰岛素缺乏，同时促进胰腺癌细胞增殖和侵袭［115-116］。

4.3 胰岛素抵抗

除了胰岛素的直接作用，胰岛素抵抗及炎症反应也可能是糖尿病与胰腺癌的另一个重要联系。高血糖可增加氧化应激，而氧化应激是胰岛素抵抗的起始事件之一，其机制可能与脂肪细胞中蛋白激酶B（protein kinase B，PKB）活化和葡萄糖转运体4（glucose transporter type 4，GLUT4）易位受损有关［117］。GLUT4是受胰岛素调节的葡萄糖转运体，主要存在于肌肉和脂肪组织中，负责将葡萄糖运进细胞［118］，氧化应激由此引起胰岛素信号通路的失活。葡萄糖摄入还可激活转录因子，如核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和激活蛋白-1（activator protein-1，AP-1），从而诱发机体炎症反应［119-120］。而炎症反应也在胰腺癌的演进中扮演重要角色。此外，一些参与糖尿病的分子，如瘦素［121］、IGF-1［122］和过氧化物酶体增殖物激活受体［123］等也都有可能通过损害免疫功能而促进胰腺癌进展。

5 慢性胰腺炎与胰腺癌

慢性胰腺炎和胰腺癌都属于胰腺疾病，具有共同的危险因素和病理特征，提示两者之间有很强的相关性［124-125］，这些共同点也可能是癌转化的关键。在慢性胰腺炎中观察到的腺泡-导管化生（acinar-to-ductal metaplasia，ADM）被认为是胰腺癌的前兆，同时氧化应激和炎症反应可促进胰腺炎发展，并与遗传因素共同作用，如致癌KRAS突变和抑癌基因失活，从而启动和加速胰腺上皮内瘤变（pancreatic intraepithelial neoplasia，PanIN），最终导致胰腺癌发生［126-127］。尽管确切的炎症机制尚未阐明，但细胞因子的分泌和浸润是多种机制共同作用的结果，并在其中发挥重要的调控作用，故本文以细胞因子为线索，简要阐述炎症与胰腺癌的联系，其中关键的细胞因子包括白细胞介素（interleukin，IL）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）等。

IL是一组调节机体免疫反应的细胞因子，包括以IL-1β、IL-6、IL-17为代表的促炎细胞因子和以IL-10为代表的抗炎细胞因子［128］。IL-6是其中最重要的促炎因子之一，对肿瘤的生长和转移至关重要。IL-6通过激活Janus活化激酶/信号换能器和转录激活子（JAK/STAT-3）信号通路，诱导胰腺上皮内瘤变，介导EMT过程，导致肿瘤细胞迁移和侵袭［129-130］。IL-6调节tRNA衍生片段，通过上调hnRNPL磷酸化水平和促进可变剪切，从而促使胰腺癌细胞抗凋亡和转移［131］。IL-6还可刺激Th2型细胞因子分泌，上调血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）和嗜神经细胞因子-1（neurophilin-1，NRP-1），从而促进胰腺癌进展［132］。IL-1β也与胰腺癌密切相关，其通过非免疫依赖和免疫依赖方式促进胰腺癌的发生发展。在非免疫依赖方面，IL-1β被证明能在体外显著增强肿瘤细胞的侵袭性和化疗耐药性［133-134］，还可以驱动胰腺癌中的肿瘤纤维化［135］。在免疫依赖方面，IL-1β诱导的胰腺炎通过B淋巴细胞介导的免疫抑制作用可促进胰腺癌的发生［136］。IL-17是一大类促炎细胞因子家族，包含6种亚型（IL17A-F），在胰腺癌的发展过程中发挥促癌作用［137］。IL-17可在体外通过经典的NF-κB途径上调Notch活性，或与致癌KRAS协同作用，促进PanIN进展和胰腺癌发生［138-139］。其中IL-17A研究最为广泛，可通过多种机制加速肿瘤进程，包括直接损伤、加速PanIN进展、调节干细胞特征和免疫抑制等。IL-17A可诱导腺泡细胞坏死，直接参与胰腺损伤［140］。IL-17A在早期阶段诱导胰腺炎介质REG3β，通过JAK2-STAT3信号通路促进ADM和PanIN进展，导致慢性胰腺炎向胰腺癌转变［141］。IL-17A还可上调细胞发育相关分子表达，诱导胰腺上皮内瘤变细胞的干细胞特征［142］。在免疫抑制方面，IL-17A通过一系列细胞因子和趋化因子作用，招募中性粒细胞，但把细胞毒性CD8+T细胞排除在肿瘤外，从而维持肿瘤免疫抑制微环境，最终介导胰腺癌免疫检查点阻断抵抗［138］。IL-17家族的其他细胞因子也可通过免疫依赖途径促进胰腺癌的侵袭性形成。如IL-17B通过激活EMT1/2信号通路和上调CXCL1等趋化因子，募集中性粒细胞和淋巴细胞，最终导致胰腺癌的侵袭和转移［143］。与之相反的是，IL-17E在胰腺癌模型中表现出显著的抗肿瘤活性，其作用依赖于B淋巴细胞激活［144］。除了上述促炎细胞因子，IL家族也存在以IL-10为代表的抗炎细胞因子。IL-10作用较为复杂，一方面在多种恶性肿瘤中发挥抗肿瘤作用，包括结直肠癌、乳腺癌等［145-146］；另一方面可抑制抗原呈递、细胞成熟和分化，促进肿瘤免疫逃逸［147］。但它在胰腺癌中的作用有待进一步探索。

与IL-10相似，TGF-β也是一类具有抗炎和免疫抑制作用的多效性细胞因子。TGF-β的作用与肿瘤所处的阶段有关，可在早期阻滞细胞周期和促进细胞凋亡，抑制肿瘤进展，但当肿瘤发展到晚期阶段时，却通过诱导EMT增强肿瘤的侵袭和转移能力［148］。此外，TNF-α也是一类重要的促炎细胞因子，但目前大量证据显示，TNF-α是发挥促炎还是抗炎作用，主要依赖于其结合的细胞表面受体种类［149］。在胰腺癌中，TNF-α可通过激活NF-β信号通路或Hedgehog信号通路增强肿瘤细胞的侵袭性［150-151］。

6 小结

胰腺癌是多因素相互作用所致的复杂性疾病，遗传因素通过直接作用或与环境及表观遗传因素交互作用导致胰腺癌的发生。与此同时，胰腺本身的疾病，如糖尿病和慢性胰腺炎，甚至其他全身性疾病等都可能加速胰腺癌的进展。以上因素共同作用于胰腺癌，它们之间的内在联系，以及如何共同作用于胰腺癌仍需进一步研究。此外，还需探索如何让这些研究成果具有临床转化意义而应用到临床实践中，从而为胰腺癌的早期筛查、诊断以及改善治疗和预后提供可靠有效的靶点。