心肺适能对心血管疾病的预测价值和保护作用

亓晓涵，才晓君

（1.山东大学，山东 济南 250013；2.济南市中心医院，山东 济南 250013）

0 引言

心肺适能反映了机体将氧气从空气中输送到细胞的线粒体内以进行体力工作的综合能力，它量化了个体的摄氧能力，并依赖于一系列过程，包括肺通气和弥散、左右心室的收缩和舒张、心室-动脉耦合、脉管系统有效地从心脏输送血液到达组织以精确匹配机体对氧气的需求，以及肌肉细胞接收和使用血液输送的氧气和营养物质的能力，并将这些代谢需求传达给心血管控制中心[1]。心肺适能与人体众多器官系统的综合功能直接相关，因此被认为是全身健康的反映[1]。运动心肺试验（cardiopulmonary exercise test，CPET) 被认为是心肺适能评估的金标准，是综合评估运动对体循环、肺循环和机体代谢能力的一项检查，可以帮助临床医生确定运动限制的来源、监测疾病进展、评估治疗反应和告知预后[2]。

1 心肺适能与心血管疾病的关联

心肺适能被定义为运动测试期间达到的峰值摄 氧 量(peak oxygen uptake，VO2 peak) 或 代 谢 当量（metabolic equivalent，MET），它反映了氧气运输和效用的复杂系统，CRF 的高低取决于心脏收缩和舒张功能、肺通气以及血管系统输送和卸载 O2 的能力[3]。随着对CRF 的深入研究，人们发现CRF 具有很强的预测价值，研究表明，在调整了吸烟、高血压、高脂血症和2 型糖尿病等传统危险因素后，CRF是全因死亡率的独立预测因子[4]，在健康人群中，CRF 每增加1-MET，全因死亡率降低13%，心血管死亡率降低15%[5]。与健康人群相比，CVD 患者的CRF 是显著降低的，这与内皮功能异常、每搏输出量反应受损、通气功能障碍、变时性功能受损和外周氧利用异常有关[6]。对于CVD 人群，其心脏康复结束时达到的VO2 peak 能够预测这部分人群的长期存活率[7]。最近的一项荟萃分析表明，在CVD 人群中，CRF 能够作为该人群死亡的有力预测因子[5]。研究者们对常见的心血管疾病做了相关临床研究，结果表明，高CRF 与心肌梗死、高血压、心力衰竭、心房颤动、脑卒中的发生风险均呈负相关。

1.1 心肌梗死

Shigdel[8]等人评估了CRF 与首次急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)风险的关系，研究纳入了26163 名参与者(51.5%为女性)，平均年龄55.7 岁，基线时无心血管疾病，在13 年的随访中，共发生1566 例AMI 事件。研究结果表明，在女性人群中，高水平的CRF 与AMI 事件风险呈负相关，而在男性人群中则不存在，高水平的心肺适能可能与首次急性心肌梗死事件的发生风险降低有关。另外一项对白种人老年和中年男性人群的大型队列研究表明，对于非致命性心肌梗死，CRF 每增加 1 个单位代谢当量的风险比为 0.93（95% CI 0.88-0.97）[8]。

1.2 高血压

最近的一项研究表明，在男性和女性人群中，使用非运动算法估计的心肺适能与患高血压的风险呈负相关[9]。Stephen[10]等人对57284 名进行过运动心肺试验检查且从未诊断过高血压病的参与者进行了中位随访时间为 4.4 年的跟踪调查，其中有8053 名参与者出现了新发高血压，研究结果表明，与＜ 6 METS 的参与者相比，达到≥12 METS的参与者发生高血压的风险降低了20%（HR 0.80；95% CI 0.72-0.89）。即使在调整混杂因素后，CRF 与新发高血压仍然呈负相关（≥ 12 MET 与＜6 MET；OR 0.73；95% CI 0.67-0.80）。

考虑到高强度运动会诱发高血压的发生，从而增加心血管事件发生的风险，Yoon、Jae[11]等人对长跑运动员因运动引起的高血压、动脉硬化和心肺适能之间的关系做了相关研究。结果表明，复杂高血压组的颈动脉-股动脉脉冲波速明显高于正常血压组和运动诱发高血压组，考虑到动脉僵硬与心血管疾病的已知联系，运动诱发高血压的跑步者心血管事件的风险可能增加，但心肺适能与血压、动脉僵硬呈负相关，有利于长跑运动员的血管健康。

1.3 心力衰竭

Martin、Maria[12]等人为研究青春期晚期的CRF 和肌肉力量与心力衰竭(heart failure，HF)长期风险之间的联系，对瑞典1,226,623 名青年男性（平均年龄为18 岁）进行了长达37 年的随访，随访期间首次心衰住院患者7656 例(诊断时平均±标准差年龄为50.1±7.9 岁)。结果提示，无论其他潜在的混杂因素如何调整，CRF 和肌肉强度与心力衰竭之间的关联仍然存在，CRF 和肌肉强度与心衰住院风险之间存在反向且相互独立的关联。并且，这种关联已被发现跨越整个生命过程，征兵时的 CRF 与晚年心力衰竭的发展有关，而中年的 CRF 是未来心力衰竭的有力预测因素[13-14]。

1.4 心房颤动

心房颤动 (atrial fibrillation，AF) 是老年人群中最常见的心律失常，AF 患者发生脑卒中的风险是普通人群的五倍[15]。近年来，研究发现CRF 与房颤的发生风险有关。一项来自亨利福特运动测试(FIT) 的项目对64,190 名健康成年人群（进行CPET 测试时无心房颤动）长期随访的研究数据显示，与CRF ＜6METS 的受试者相比，CRF ≥ 12 METS 的受试者房颤的发生率调整后风险降低了62%（HR 0.38；95 % CI 0.33-0.43)[16]。而在房颤发生风险较高的人群中（≥ 60 岁的患者和肥胖患者），这种相关性更强[16-17]。

Kamil-Rosenber、Kokkinos 等 人[18]评 估 了CRF、体重指数(BMI)和房颤发生风险之间的关系。研究共纳入16397 名退伍军人(97%为男性，且无房颤病史)，并在研究开始时进行症状限制运动测试(ETT)评估CRF，在平均10.7 年的随访中，2155例(13.1%)发生房颤，研究结果提示，BMI 的升高和CRF 的降低，均会增加房颤的发生风险。

1.5 脑卒中

在一项对46,405 名男性和15,282 名女性进行的研究中，女性和男性的心肺适能与年龄调整后的致命性、非致命性和总卒中发生率均呈显著负相关(P均≤0.05)。在调整了几个心血管疾病危险因素后，男性CRF和每次卒中结局之间的负相关仍然显著(P＜0.05)。在女性中，调整危险因素后，CRF 与非致死性卒中和总卒中之间的负相关仍然显著(P均≤0.01)，但与致死性卒中之间的关系不显著(P=0.18)[19]。

为了探索心肺适能随时间的变化是否对中风和死亡的长期风险产生影响，Erik、Julian[20]等人对2014 名健康的中年男性（无糖尿病、高血压、恶性肿瘤、卒中、心脑血管疾病等病史）进行了长期随访，平均随访时间为 23.6 年，其中有1403 名参与者在基线时和参与研究7 年时再次对CRF 进行了评估。研究者发现在头 7 年内心肺适能的降低与卒中和死亡风险增加相关，而心肺适能的增加与死亡风险降低相关。在2014 名参与者中，与CRF在后续测量中降低的组相比，基线时CRF 较低且后续无明显改变的组卒中风险比为 0.85（95%CI 0.54-1.36），CRF 一直保持较高水平的组卒中风险比为 0.43（95%CI 0.28-0.67），CRF 升高的组卒中风险比为0.34（95%CI 0.17-0.67）。

2 心肺适能对心血管系统的保护作用

前文已述，高水平的心肺适能能够降低多种心血管疾病的发生风险，心肺适能除遗传因素外，受体力活动和运动训练的影响很大，一般来说，活动量或强度越大，心肺适能的提升就越明显。运动锻炼已被证明可以预防心血管疾病的发生，因此，高水平的CRF 降低心血管疾病发生风险可能与运动引起的心脏保护作用有关[21]。

2.1 生理性心脏重构

在生理上，心脏可以通过适应有氧运动，以满足身体对氧气需求的增加，这一过程称为“重塑”[22]。生理性心脏肥大是有氧运动引起的最显著和最具有特征性的适应之一，主要表现为左心室扩张和肥大，有氧运动通过增强心肌收缩力和增加前负荷从而增加舒张早期心室的充盈来增强心脏的生理功能[22-23]。这种肥大主要源于心肌细胞，其大小可能通过增加新的肌节来增加，从而增加心室容积[22-24]。这种良性心脏肥大具有很高的临床意义，因为有氧运动导致的良性心脏肥大可以在一定程度上抵消损伤和老化的心脏中下降的心脏功能，从而改善心肌损伤或老年患者的临床症状[25]。生理性肥大是通过体液因素和机械压力引发的，导致细胞内心脏信号传导发生变化，从而影响基因转录、蛋白质翻译和修饰以及代谢，进而导致心室长度和宽度同比例的增长和成比例的心腔扩大[25]。而病理性肥大是一种不利的重塑过程，包括心脏纤维化、电重塑和胎儿基因程序的激活等，会导致宽度增加相对较大，导致心脏的收缩能力下降[26]。

运动引起的心脏生理性肥大的机制比较复杂，包括细胞外和细胞内信号通路的激活、通过microRNAs 进行基因表达调控、调节心脏细胞代谢和线粒体适应、降低糖酵解活性等[27-29]。

2.2 抗动脉粥样硬化

动脉粥样硬化是心血管疾病最重要的危险因素之一，是氧化应激、炎症、巨噬细胞功能障碍、内皮损伤、脂质沉积和遗传易感性增加相互作用的结果[30-31]。研究表明，缺乏运动会导致内脏脂肪的积累，从而导致氧化应激和炎症级联反应的激活，最终加速动脉粥样硬化的进展[32]。近年来越来越多的研究表明，运动锻炼能够逆转这种病理变化，规律的运动锻炼在抑制动脉粥样硬化方面具有多重作用，包括动脉壁重塑、斑块大小调节、巨噬细胞功能调节和炎症反应控制等[32]。一项动物研究结果表明，定期体育锻炼可以将高脂饮食喂养的肥胖大鼠的心血管和代谢危险因素校正至基线水平，此外，常规运动减轻动脉粥样硬化性冠状动脉内皮功能障碍，并导致TXNIP/NLRP3 炎症小体活性和氧化应激的降低[33-34]。我们已知急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）的病理特点是冠状动脉粥样硬化斑块破裂或侵蚀，进而导致血栓形成，而运动可以防止斑块转化为易损表型，从而减少ACS 的发生[32]。除此之外，体育锻炼可以通过预防和减少炎症反应、氧化应激和调节内皮功能来防止动脉粥样硬化斑块的发展并诱导冠状动脉狭窄的消退[32-35]。

2.3 抗炎作用

既往的研究表明，体育活动可以通过降低肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-a）、白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）和白细胞介素-6（interleukin-6，IL-6）水平来改善炎症的激活，从而发挥其抗炎作用[36]。运动训练通过抑制 TNF-α 和刺激 IL-1α 发挥直接的抗炎作用，从而限制IL-1β 的信号传导，并通过抵消 IL-6 的几种潜在刺激来降低基础 IL-6 的产生以及急性运动时IL-6 反应的幅度从而发挥其抗炎作用。此外，肌肉来源的 IL-6 似乎具有直接的抗炎作用，并可作为改善葡萄糖耐量的机制[36]。

最近，一项新的研究表明，运动能够通过造血祖细胞的指令减少炎症细胞的产生和心血管炎症[37]。Vanessa、David、Gabriel[37]等人对小鼠做了相关研究，研究发现运动可以减少脂肪组织中瘦素的产生，增加瘦素受体阳性基质的骨髓细胞中促进静止的造血生态位因子，诱导一种瘦素受体缺失。瘦素对骨髓小生态位细胞的作用可调节造血干细胞和祖细胞(hematopoietic stem progenitor cell，HSPC)增殖、白细胞生成以及心血管炎症和预后。虽然停药能迅速逆转瘦素水平，但运动对白细胞生成和HSPC 表观基因组和转录组的影响可持续数周。总之，这些机制表明，体育活动通过调节HSPCs 的生态位，减少炎症白细胞的造血功能输出，从而改善心血管炎症。

2.4 减轻缺血再灌注损伤

由于各种原因导致心脏缺血，当恢复血液供应时，过量的自由基会攻击这部分重新获得血液供应的细胞，最终导致组织损伤，称为缺血-再灌注损伤。这一过程的相关机制包括线粒体功能障碍、钙信号传导失调和氧化损伤[38]。研究表明，即使是一次运动也可以保护心脏免受缺血再灌注损伤，并且这种心脏保护可以通过定期运动维持数月。运动对心脏保护机制包括增加抵抗氧化应激的能力、上调肌膜ATP 敏感钾通道亚基的表达、线粒体适应（通过提高细胞器对凋亡刺激的耐受性来增加对损伤的抵抗力）以及清除内源性活性氧等[36]。

心脏预处理是指在心脏长期缺血之前短暂的缺血期的现象。对小鼠的一项研究发现，运动训练可以产生强大的心脏预适应效应，显著减少67%的心肌梗死病变大小，与传统心血管疾病危险因素(体重和血液中胰岛素、葡萄糖或胆固醇水平)的变化无关[35]。在运动小鼠中，运动的心脏预适应效应包括肾上腺素能受体介导的内皮型一氧化氮合酶表达上调，从而增加心脏对亚硝酸盐和亚硝硫醇等代谢产物的储存，可持续数天[39]。此外，即使是中等强度的运动也能在大鼠中产生心肌梗死保护作用。潜在的运动预处理介质包括热休克蛋白、钙离子处理蛋白、ATP 敏感钾通道 (KATP 通道)和内源性抗氧化剂等[40]。

2.5 降低胰岛素抵抗

胰岛素是一种血管活性激素，作用于大导管动脉以提高其顺应性，作用于阻力小动脉以改善组织血流，作用于毛细血管前小动脉以增加毛细血管灌注，胰岛素通过介导一氧化氮(NO)的产生，扩张血管内皮增加血流[41]。胰岛素抵抗是指机体对胰岛素代谢活动的敏感性或反应性降低，在肥胖和糖尿病相关心血管疾病的发病机制中起重要作用，慢性代谢性胰岛素抵抗通常与动脉僵硬和NO 诱导的血管舒张功能受损有关[42]。研究表明，运动训练能够改善血管系统的内皮表型和功能，从而减轻内皮功能障碍和胰岛素抵抗，并降低肥胖和糖尿病相关的心血管发病率和死亡率[54]。有研究报道，即使是适度的日常运动也可以显着提高胰岛素敏感性，而单次低强度运动能够提高肥胖个体的胰岛素敏感性，直到运动的第二天[43]。

运动可以减轻非酒精性脂肪性肝病小鼠的肝脏脂肪变性，促进葡萄糖摄取，并改善胰岛素敏感性。运动刺激葡萄糖转运蛋白从细胞质转移到细胞膜，从而促进葡萄糖摄取和改善胰岛素抵抗[44]。此外，有研究表明胰岛素敏感性的改善与运动方式无关，高强度或低强度的运动以及有氧或无氧训练均会改善葡萄糖清除曲线和胰岛素敏感性[45]。除了改善胰岛素敏感性，运动还通过非胰岛素机制促进葡萄糖的摄取和使用。葡萄糖一旦进入肌肉和脂肪细胞，就会被己糖激酶磷酸化，这是一个不可逆转的催化反应，形成不能扩散到细胞外的葡萄糖6-磷酸（glucose 6-phosphate，G-6-P），细胞利用G-6-P作为原料，通过糖酵解等途径增加对葡萄糖的摄取和利用，从而影响血糖。而运动能够增加骨骼肌中G-6-P 水平，同时增加葡萄糖转运蛋白、己糖激酶水平和糖原合成酶活性，最终改善糖耐量，降低血糖水平，从而减少血糖升高对心血管系统的损伤[45]。

2.6 改善血脂

研究表明，运动训练能够显著提高高密度脂蛋白胆固醇水平和高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇比值，降低低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的浓度。并且，血清高密度脂蛋白胆固醇浓度与跑步距离呈正相关，而与甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇与总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯/高密度脂蛋白胆固醇呈负相关[46-48]。

其相关机制与运动增加心脏的脂肪代谢有关。运动对血脂的改善可能是通过改变卵磷脂胆固醇脂酰转移酶、脂蛋白脂酶和肝甘油三酯脂酶等酶的活性来实现的，这些酶与脂蛋白的合成、运输和分解代谢有关。运动诱导的脂质利用受到脂肪组织和肌肉内甘油三酯脂解、向运动肌肉输送脂肪酸、肌肉细胞中脂肪酸跨膜运输的调节以及线粒体代谢的影响[46]。

2.7 自噬

自噬是一种高度保守的细胞过程，可降解和回收细胞器、营养物质和其他碎片[49]。研究表明，体育锻炼可以通过诱导自噬改善整体健康并降低心血管风险。有规律的体育锻炼作为一种独特的生理应激形式能够触发心血管适应，而自噬，特别是选择性自噬似乎允许这种心血管适应。线粒体在心肌细胞能量产生和功能中起到关键作用，而运动相关的炎症激活和活性氧的积累可能会刺激线粒体自噬，而上调的线粒体自噬可以去除活性氧并消除炎症，从而减少线粒体损伤[49]。

在衰老模型中，自噬不足会抑制心血管功能，而自噬诱导通过调节错误折叠蛋白、受损 DNA 和缺陷线粒体的清除而有益于心血管功能。代谢应激扰乱自噬使机体从健康状态转变为具有明显组织和细胞病理学的衰老前状态。尽管体育锻炼可能对自噬诱导和心血管功能有益，但在自噬储备已经受损的老龄化人群中必须谨慎[50]。

高水平的心肺适能与多种心血管疾病的发病率均呈负相关，在预测心血管疾病的发生率、死亡率等方面均具有很强的预测价值，但目前心肺适能的价值并未得到充分利用，临床上应用并不广泛。幸运的是心肺适能可以通过运动锻炼得到提高，目前许多研究证据已证明了运动对心血管系统的保护价值。本文阐述了心肺适能对心血管疾病的预测价值和运动对心血管系统的保护作用，为预防心血管疾病提供了新的参考。