中西医结合治疗急性髓系白血病研究进展

鲁阳，齐彦

（福建中医药大学附属人民医院，福建 福州 35000 )

1 西医对于AML 认识

1.1 流行病学

急性髓系白血病(acute myeloid leukemia, AML)是一组异质性侵袭性血细胞癌症，源于骨髓内恶性造血前体细胞的克隆性增生。其通过影响正常细胞的生成，从而出现白血病的各种临床表现。AML作为成人白血病中发病率位居第二的白血病，在急性白血病发病统计中也占据了大部分。然而在美国，AML 致死的患者仅占因癌症死亡人数的1%。患者中男性略微居多，非西班牙语裔白人的发病率高于其他种族和族群。年龄中位数则大概在65 岁左右。AML 也与环境因素有关，如接触化学品、辐射、烟草、化疗和逆转录病毒。有些患者在进展为AML 之前有克隆性造血证据，表现为骨髓增生异常综合征、骨髓增生性肿瘤、阵发性睡眠性血红蛋白尿症、再生障碍性贫血，或预后不明的克隆性造血(clonal hematopoiesis of indeterminate prognosis,CHIP)。大多数AML 成人患者的基础体细胞突变的原因不明。极少数AML 成人患者有家族性遗传学异常，如21 三体、范可尼贫血、Bloom 综合征，以及家族性CEBPA、DDX41、RUNX1 突变。

1.2 发病机制

AML 是由髓系前体细胞恶性转化所致。这种转化导致出现可增殖的一种或多种异常细胞克隆，其分化为成熟血细胞的能力受阻。AML 由自我更新的白血病性干细胞池维持，这些细胞比数量庞大的白血病细胞更幼稚。AML 与特定染色体异常相关，包括非随机易位、重排，以及染色体全部或部分增加或缺失。一部分这些染色体易位可产生嵌合(即融合)癌基因。常规核型分析无法检出的点突变、基因重复和基因缺失也会影响调节生长和/或分化的基因。例如，编码转录因子、表观遗传调控因子、肿瘤抑制因子、DNA 修复、信号传导分子、细胞凋亡调节因子的基因发生改变，以及其他机制。

1.3 AML 的治疗

对于身体状况允许的患者，诱导缓解治疗推荐用“7+3”方案，即阿糖胞苷连续输注7 日＋蒽环类药物3 日，而不是大剂量阿糖胞苷(high dose cytarabine, HiDAC)或其他方案。这是因为7+3 方案的疗效和安全性综合更好。7+3 方案对＜60-65岁AML 患者的CR 通常为60%-80%。远期结局取决于细胞遗传学/分子学特征和缓解后治疗。氟达拉宾、西塔拉宾、G-CSF 和伊达鲁比辛（FLAGIDA）的组合[1]，一般适用于治疗复发，同时其也是标准诱导方案的合理替代方案，若AML 伴FLT3突变，例如FLT3 内部串联重复(internal tandem duplication, ITD) 或酪氨酸激酶结构域(tyrosine kinase domain, TKD)突变，则建议在7+3 方案的基础上添加靶向药物。

对于大多数不适合强化治疗但不虚弱的AML 患者，首选的初始治疗方案包含去甲基化药物(hypomethylating agent, HMA，如阿扎胞苷、地西他滨)。具体方案的选择取决于有无维奈托克(BCL2 抑制剂)、患者意愿等因素，如有条件使用维奈托克，建议采用HMA(如阿扎胞苷或地西他滨)+维奈托克治疗，而非单独采用HMA 或采用其他措施。因为多项前瞻性和回顾性研究显示，在阿扎胞苷或地西他滨的基础上加用维奈托克可提高缓解率，但未加重毒性；还有一项随机试验报道，相对于阿扎胞苷单药治疗，维奈托克+阿扎胞苷可改善生存率[2]。维奈托克+HMA 的治疗结局优于靶向药物、低剂量阿糖胞苷(low-dose cytarabine,LoDAC)和其他方法，但这些方案尚未在前瞻性研究中直接对比。由于近年来急性髓系白血病发生率越来越高，国际社会越来越重视对其的研究，近年来，随着对于急性髓系白血病的研究力度不断加大，新的治疗药物也如雨后春笋般不断涌现，目前较为常见的有以下几种：

Flt3-ITD 抑制剂：抑制酪氨酸激酶(TK)受体已成功地用于临床生活中常见的各种血液系统恶性肿瘤。鉴于FLT3 基因突变对预后的影响和较高的变异率，抑制该TK 基因长期以来一直被认为是AML 潜在的治疗靶点。被测试的药物包括第一代抑制剂索拉非尼和米多妥林，以及较新的第二代药物，如奎扎替尼和克雷诺拉尼。

IDH1/IDH2 小分子抑制剂：近年来随着研究力度的深入，IDH-1 和IDH-2 酶的功能变化逐渐出现在大众视野[3]。7 近年来，人们试图以这些突变酶为靶点，作为治疗急性髓细胞白血病的潜在方法。2013 年，Wanget al.102 发表 了AGI-6780 的研究结果，AGI-6780 是R140Q 突变体IDH-2 酶的小分子抑制剂[4]。在原代人AML 细胞的体外活体模型中，AGI-6780 处理能够克服白血病细胞的分化障碍。最近，IDH-2 抑制剂AG-221 在人类IDH-2 突变型AML 异种移植模型中被发现具有剂量依赖性的生存益处。在细胞水平上，AG-221 治疗与CD45+原始细胞增殖的初始阶段有关，随后是细胞分化[5]。

氯法拉滨：氯法拉滨作为一种近年来新兴的代表药物，近年来在治疗儿童复发性或难治性急性淋巴细胞白血病方面所占地位越来越重。在急性髓细胞白血病中，它已经显示出活性和耐受性。对于不能接受标准化疗或异基因造血干细胞移植进行巩固治疗的老年患者，氯法拉滨可能是对小剂量阿糖胞苷的一种耐受性良好的补充。此外，氯法拉滨与标准的“3+7”诱导方案相结合，在年轻患者的治疗中也展现出了良好的前景。除了作为静脉药物使用外，氯法拉滨还可以作为治疗急性髓细胞白血病的口服药物使用。与嘌呤核苷类似物不同，氯法拉滨能够抵抗酸性pH 和胃肠大肠杆菌的磷酸化切割。因此口服氯法拉滨可能是降低强度化疗的一个有价值的补充。

单克隆抗体：近代研究所所示，单克隆抗体主要通过细胞毒作用或与胞毒药物结合来发挥其作用，从而使得化疗药物能够靶向地输送到肿瘤细胞。Getuzumabozogamicin(GO) 是针对CD33的人源化重组抗体，CD33 是一种表达于髓系细胞的跨膜蛋白。该抗体与DNA 裂解的细胞毒剂Calicheamicin 偶联，并被CD33 阳性细胞内化[6]。CD37 是一种跨膜蛋白，在成熟的B 细胞上高水平表达。虽然它的确切功能尚未阐明，但它在非霍金淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病中上调。最初设想用于治疗B 细胞恶性肿瘤的AGS67E 是一种完全人源性的抗CD37 IgG 抗体，它与一种有效的微管干扰剂单甲基金黄色E(MMAE)偶联。AGS67E可以选择性地将MMAE 传递给CD37 阳性的恶性肿瘤细胞，并导致细胞凋亡。虽然CD37 在正常骨髓干细胞上表达最低，但最近发现在CD34+/CD38AML 干细胞表面有CD37 的差异表达。因此，CD37 可能成为选择性抑制白血病细胞生长的新靶点。

CART 疗法：作为人造受体的代表，嵌合抗原受体在AML 的治疗中无疑有着举足轻重的地位。它可以通过自身作用，将自身与单克隆抗体单链可变片段结合在一起从而发挥其药物作用。经过长期的临床试验表明，CD33 特异性CART 疗法可以明显延长AML 异种移植瘤的存活时间[7]。然而，CD33 在正常髓系细胞上表达，已报道的抗肿瘤作用与严重的细胞减少有关。尽管目前对于CART疗法的研究尚未成熟，但CART 疗法的提出无疑是在AML 治疗史上挥出了浓墨重彩的一笔。

2 中医对于AML 认识

2.1 中医病名

中医学对AML 病名并无具体描记，但据其各种临床症状的表现，可以归为“急劳”“虚劳”“血证”“热劳”“温病”“癥积”等范畴。又有根据白血病发病病因归纳其病名，称之为“毒劳”。所谓“毒”是指热毒郁结骨髓中的“髓毒”或是“温热毒邪”，大致类似于中医所谓的伏气温病。所谓“劳”是指白血病常为正气虚损与邪毒内侵并举，正邪相争，久病则虚，毒在骨髓、气血津液传变，致使脏腑气血功能受损失调，气血亏耗，内虚为本，病情反复。综合两者称之为“毒劳”，由于病势较急、病情较重、变化较多，又称“急髓毒”。

2.2 病因病机

白血病病位在骨髓和血络，多因七情内伤、饮食劳倦、正气虚衰、邪气侵入，累及脏腑、骨髓而发病，中医不仅认为人与自然是一个整体，也把人体各脏腑联系成一个整体。病因则是指打破这种平衡从而导致疾病的因素，总的来说，邪盛正衰、阴阳失调、气机失调是AML 病因病机的基本基调。其病机较为复杂，但多不离阴阳虚实。周永明[8]认为AML 多因精气内虚，而后外邪入侵，内外因相合而发病。先天胎毒、七情内伤、饮食劳累、房事不节等损伤精髓、肝脾及三焦，打破了人体自身的平衡与协调，而出现气血阴阳，脏腑功能的失调，进一步导致正气内虚，又复感六淫外邪或温毒而致病。AML病位在骨髓，在气分则气分热盛，高热不退；在营分则营血热盛，身热夜甚；在血分则血热炽盛，热迫血行，久病邪热耗气伤阴，气虚无以摄血，阴虚血热妄行，则见出血；热毒蕴结骨髓，痰瘀内阻经脉，则见骨痛及肝脾淋巴结肿大。沈一平[9]认为老年AML患者年老体衰，脏腑功能亏损，发病多为正虚邪实，虚实夹杂。老年人脏腑功能失调，主要表现在肺、脾、肝、肾。脾虚则气血生化失源，内生痰湿阴邪；肝肾阴虚则肝郁气滞，疏泄失司；肺气不足则气机不畅，久为痰液。若复感邪气，则内生阴邪与外邪合而发病，久而损害骨髓，出现虚实夹杂表现，此内外两邪胶着互结，难以根除，所以病情反复，在化疗后期骨髓缓解期，若大毒攻邪，则邪气去而正气亦虚，更易滋生内邪，日后复感外邪则病情反复。夏小军[10]认为AML 病位在骨髓，邪毒外袭，骨髓受损，病久及肾、脾脏，最后可累及五脏。本病初期以邪实明显，中期或巩固化疗后则以正气亏损为主，老年人因自身脏腑虚衰病变以正虚邪盛为甚。邪毒是基本致病因素，真气虚弱是发病之根本，尤以脾肾亏虚为主，在老年髓系白血病患者中尤其在缓解期更为表现显著。目前对于白血病发病的病机主要有四种理论：邪毒痰疲论、脏腑虚弱论、伏气温病论、相火旺动论。急性髓系白血病总的病机大致可以概括为正虚邪实，正虚可大致概括为阴虚、阳虚、气虚、血虚，邪实可大致归纳为血热、内热、热毒、淤血。正虚邪实贯穿疾病始终。

2.3 辨证施治

周永明等[11]通过对AML 不同化疗阶段的观察，结合其不同症状，提出了可将其分为化疗前中后期，并根据不同其不同临床特点提出了不同治疗原则：前期治疗应以扶正攻邪为主，化疗期应以补脾益胃为主，后期应根据不同患者临床表现，以补虚为主，同时因邪毒尚存，应注意避免关门流寇。夏小军[12]等根据该病不同临床表现, 将本病划分为邪毒痰瘀;气阴两虚;阴阳两虚三个证型。尽管大家对AML 的中医分型有着不同的理解，但最后分出的中医证型本质上并无太大差异。根据最新的AML (非APL) 中医临床诊疗指南中所述,明确记录了可将该病分为热毒炽盛、痰瘀互结、气阴两虚和气血两虚四个证型。

2.4 中医药治疗AML 的现代研究

2.4.1 抑制白血病细胞增殖

李丹阳等[13]对人参总皂苷对于治疗急性髓系白血病的疗效展开了研究，发现TSPG 可抑制白血病KG1-α 细胞的细胞增殖，起作用机制可能与调节其基因表达相关。霍毅[14]等研究了人红白血病K562 细胞与大蒜素之间可能存在的联系，经研究发现,大蒜素对于K562 细胞的细胞增殖有着明显的抑制作用,且如果其浓度越高，其对K562 细胞的细胞增殖抑制率更高。陆芹等[15]研究长柱重楼皂苷对于HL-60、K562、KG-1、HT-93 细胞增殖、凋亡的关系，发现长柱重楼能够抑制各个AML 细胞株的增殖，且两者之间呈正相关关系。吴建伟等[16]通过对青黄散对于治疗急性髓系白血病展开了研究，实验表明其组分靛玉红和二硫化二砷可以明显抑制急性髓系白血病细胞的细胞增殖，其作用机制目前尚不明确，猜测可能与其可促进Smac、Caspase-3 蛋白表达有着密不可分的关系。

2.4.2 诱导白血病细胞分化

邓婉蓉等[17]通过研究红芪总黄酮对HL-60细胞凋亡的关系及其作用机制，发现其作用机制可能与其基因表达息息相关，具体表现在其可影响细胞DNA，从而影响HL-60 细胞增殖、分化甚至凋亡，具体的作用机制及其基因表达目前尚不明确。朱宁希等[18]通过对苦参碱进行研究，发现其对于AML HL-60 细胞的成熟分化有着明显的抑制作用，经过大量的临床试验研究，发现苦参碱的药物作用机制可能可以影响C-myc 的基因表达，从而使其分化受阻以达到治疗目的。

2.4.3 逆转多药耐药

细胞耐药涉及药物分布、代谢及通路问题等，目前其机制尚不明确，程坚等[19]通过对汉防己甲素与5-溴汉防己甲素的研究，发现其作用机制大致可概括为抑制白血病细胞基因表达有关，其中又以MRP7 和P-gp 为代表，对于棘手的K562/A02细胞多药耐药问题，也可充分发挥其作用，达到改善甚至颠覆的目的。郭玉楷等[20]通过研究白藜芦醇与与HL-60/ADR 的关系，发现其可影响MRP1、Bcl-2、Bax 基因表达水平，从而影响其细胞增殖、分化甚至凋亡，最终达到改善甚至逆转多药耐药的目的。陈英玉等[21]通过研究大黄素联合化疗对于治疗急性髓系白血病的关系，发现大黄素也有逆转急性髓系白血病多药耐药的作用, 目前其作用机制尚不十分明确，但经过大量实验表明，其作用机制与影响MRP1、TOPOIIβ、GSTπ、Bcl-2 表达息息相关，此外，也不可否认其作为化疗药物增效剂的作用。

2.5 中西医结合治疗AML

杨玉婷等[22]收集选取成人AML 化疗后患者116 例，对照组、观察组分别予标准DA 方案化疗，同时观察组加用自拟扶正抗癌饮经验方治疗9 周，结果显示观察组骨髓抑制发生时间明显晚于对照组，且恢复时间更快，抑制程度更低，可明显减少化疗后的不良反应。王茂生等[23]收集AML 患者129 例，结果示观察组（参芪杀白汤、参芪仙补汤）化疗诱导环节有效率明显高于对照组，化疗不良反应发生率明显低于对照组，观察组骨髓造血回复时间明显低于对照组、这对于提高患者生存质量及预后无疑是一个十分重要的消息。其中参芪杀白汤重点在于改善化疗毒副反应，提高诱导缓解率，对患者长期生存有潜在的优势；参芪仙补汤重点促进造血恢复，缩短白细胞、血小板恢复时间，减少血制品输注。李自军等[24]将120 位AML 患者随机分配，对照组予常规化疗，观察组予常规化疗+复方苦参汤。结果示观察组WBC、Ret、HGB、PLT、骨髓有核细胞均高于对照组（P＜0.05）；中医证候积分、骨髓细胞CD33、CD13 低于对照组（P＜0.05）。说明化疗+复方苦参汤不仅能提高化疗有效率、减少化疗不良反应发生率，还可明显促进骨髓造血，同时抑制骨髓细胞CD33、CD13 的表达。吴迪炯等[25]收集将老年AML 患者分为单纯小剂量化疗组，抗白延年汤联合小剂量化疗组和单纯标准剂量化疗组。结果显示，3 组的化疗早期死亡率分别为23.5%、16.7% 和36.8%，完全缓解率分别为23.1%、33.3% 和50.0%，总反应率分别为53.9%、66.6%和58.3%。3 组的中位总生存期分别为2.33、6.37 和11.07 个月，单纯标准剂量化疗组患者显著优于单纯小剂量化疗组（P＜0.05），但与抗白延年汤联合小剂量化疗组比较差异无统计学意义。3组的无复发生存期组间比较差异无统计学意义。化疗后骨髓抑制直至死亡的发生率，3 组分别为11.8%、5.6%和21.1%，抗白延年汤联合小剂量化疗组化疗后中性粒细胞恢复时间显著短于单纯标准剂量化疗组（P＜0.05）。抗白延年汤联合小剂量化疗组新发感染率及消化道不良反应发生率显著低于单纯标准剂量化疗组（P＜0.01）。结果显示抗白延年汤序贯疗法联合小剂量治疗老年AML 总反应率与标准剂量化疗相当，并在减少患者化疗早期病死率、化疗相关感染以及骨髓抑制方面具有一定的优势，可作为脏器功能较差患者的治疗选择。

3 体会与总结

急性髓系白血病作为成人白血病中常见的一种类型，近年来越来越受到人们重视，随着对其病因、作用机制、治疗方案及新兴药物研究的不断推进，无疑是给急性髓系白血病患者带来了一缕新的曙光。目前临床上对于该病的治疗仍以西医化疗为主，虽然效果尚可但毒副作用及预后的问题也不尽如人意，随着近年来中西医结合治疗AML 研究的不断进展，中医药结合化疗在增强化疗疗效、减低化疗毒副作用及改善患者预后方面显现出了独有优势，可以预见在不远的将来，中西医结合治疗急性髓系白血病必将为AML 患者的治疗提供一种新思路。