慢性阻塞性肺疾病气道重塑机制及中医药防治研究进展∗

杭 宇，危 蕾，刘芳英，李 莉，钱叶长

上海宝山区中西医结合医院，上海 200000

气道重塑主要指慢性炎症刺激引起气道反复损伤和修复，导致气道壁结构改变，主要包括炎性细胞浸润、上皮间质转化、细胞外基质沉积和平滑肌细胞增生等病理改变［1］。慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)气道重塑的病变主要发生在小气道（内径＜2 mm），这些病理改变使气道壁增厚，气道固定性阻塞，使得肺功能不可逆性损失，是导致患者持续气流受限及疾病预后不良的主要原因［2-3］。由于COPD无法治愈，故探索如何阻止气道重塑、缓解气流受限，改善患者生活质量成为治疗COPD 的重要突破口。目前，常规药物可一定程度上缓解临床症状，但不能有效缓解由于气道重塑导致的长期恶化的肺功能，且存在不同程度的不良反应［4］。而中医药干预COPD 气道重塑具有多靶点、多通路特点，具有较高的研究价值。本文就COPD 气道重塑机制及中医药干预的研究进展进行综述，为COPD 的药物治疗提供参考。

1 COPD气道重塑的机制

1.1 细胞外基质沉积与COPD 气道重塑细胞外基质（extracellular matrix，ECM）主要由胶原、弹力纤维、黏连蛋白等多种多糖及蛋白多糖组成，对维持组织结构的稳定及调控损伤组织修复具有重要作用。ECM的合成与降解失衡可导致COPD气道壁结构异常、肺实质破坏及间质增生等病理改变，进一步加重小气道纤维化，是引起气流阻塞的重要原因之一［5］。

ECM 的合成与降解主要通过基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMPs）和金属蛋白酶组织抑制剂（tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMPs）调节。其中MMPs 属Zn2+依赖的蛋白酶超家族，主要来源于上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、气道平滑肌细胞及各种炎性细胞。MMPs 主要通过降解肺泡壁和基底膜的蛋白成分，参与肺实质和气道结构重塑过程。TIMPs 是MMPs的抑制因子，其机制主要是MMPs 与TIMPs 以1∶1的比例在Zn2+活性中心结合形成MMPs-TIMPs 复合体，阻碍MMPs酶原的激活及抑制MMPs酶的活性两方面来调节MMPs的生物学效应，其中TIMP-1起主要作用。此外，TIMP-1 还具有细胞生长因子样作用，可调控细胞增殖及凋亡等，促使纤维细胞增生和胶原合成，两者共同调节使ECM 成分处于动态变化中［6-7］。

多项研究［8］发现，COPD患者的血液、痰液、支气管肺泡灌洗液及气道活检组织中MMP-8、MMP-9较健康人群上调，活性显著升高。COPD 吸烟组较COPD非吸烟组与健康不吸烟组相比，血清MMP-9水平异常升高，并与吸烟指数明显相关，且MMP-9/TIMP-1比值与气道阻塞的严重程度（FEV1/FVC）呈负相关［9］。动物实验证明［10］，烟雾可引起大鼠气道上皮细胞MMP-9mRNA 及其蛋白表达升高，并随吸烟时间和量的增加而增加，其主要通过分解胶原蛋白和弹性蛋白导致弹性蛋白不可逆性破坏，肺泡壁破坏，肺结构及气道发生重建。总之，MMP-9/TIMP-1的比值失衡导致ECM代谢紊乱是导致COPD气道壁结构异常构建的重要机制之一，对判断治疗及预后具有较高参考价值。

1.2 上皮间质转化与COPD 气道重塑上皮间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指上皮细胞在特定生理和病理情况下向间质细胞转化的过程，多表现为上皮细胞极性丧失，细胞骨架蛋白改变，与周围细胞和基质的接触减少，细胞迁移和运动能力增强［11］。EMT可分为3型，Ⅰ型与胚胎发育和器官形成有关，Ⅱ型与创伤愈合、组织再生和器官纤维化有关型，Ⅲ型是肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要方式之一［12］。其中Ⅱ型EMT 在炎症或创伤激活后诱导产生纤维细胞及其他相关细胞，发挥创伤修复作用，与气道重塑密切相关。研究表明［13］，小气道周围的成肌纤维细胞过度积累是小气道壁增厚的主要原因，而EMT 是小气道周围的成肌纤维细胞的主要来源，且与吸烟密切相关。因此，深入研究COPD 小气道上皮细胞EMT机制及其影响因素对于阐明COPD气道重塑机制具有重要意义。

转化生长因子β(transforming growth factor-β，TGF-β）属多功能细胞因子，是构建EMT模型的经典细胞因子，主要由上皮细胞、淋巴细胞、巨噬细胞及成纤维细胞等合成分泌。TGF-β信号传导涉及多种蛋白、转录因子及细胞因子等的参与。体内及体外实验表明［14］，TGF-β是气道和肺泡上皮细胞发生EMT 的主要诱导因子，在多种组织中可通过经典Smad 及非Smad 信号途径诱导EMT 产生。TGF-β通过Smad 信号通路可激活EMT 相关转录因子如Snail、ZEB、Twist 等，引起紧密连接蛋白（claudin-1/ZO-1 等）和上皮细胞标志物（如E-钙粘蛋白等）表达下调，间质细胞标志物（如N-钙粘蛋白、α-平滑肌蛋白、MMP-9、波形蛋白等）表达上调，促进EMT的发生［15-16］。

最新研究表明，吸烟者和早期（轻度至中度）COPD 患者EMT 的发生可能与激活TGF-β相关的经典途径驱动相关。该途径可诱导核转录因子（如pSmad 2/3）表达增加，同时降低Smad6/7 的表达，且pSMAD2/3 的表达增加与肺功能负相关［17］。罗燕青等［18］研究发现，与非COPD患者相比COPD患者血清及肺泡灌洗液中TGF-β表达升高，且与最大肺活量（forced vital capacity，FVC）、1 秒用力呼气容积（forced expiratory volume in one second，FEV1）、第1秒用力呼气量占所有呼气量的比例FEV1/FVC 呈负相关，与吸烟指数及小气道凹陷程度呈正相关。尽管TGF-β及其超家族触发的经典途径（包括骨形态发生蛋白和生长分化因子）在EMT的发生过程中起至关重要作用。但非Smad途径如Wingless/integrase-1（Wnt）、Rho/ROCK、PI3K、MAPK 等信号通路介导的上皮改变在EMT 发生中同样起重要作用［19］。另外，通过Rac1 途径起作用的乙酰胆碱受体、尿激酶活性和尿激酶纤溶酶原激活受体（uPRA）等与TGF-β不相关的受体在COPD中被上调，被证明与EMT变化有关，并可能成为另一种潜在靶途径［20］。因此，深入研究EMT 在COPD 气道重塑的发生机制，阻断或逆转EMT 过程有可能成为治疗COPD气道重塑的新途径。

1.3 炎症反应与COPD 气道重塑有害物质或感染等刺激气道，使气道内炎症细胞浸润，炎症细胞和结构细胞之间相互作用，介导气道组织反复损伤-修复，导致气道重塑。COPD 的慢性炎症表现为中性粒细胞、巨噬细胞、CD8+T细胞和嗜酸性粒细胞的聚集，释放肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factorα，TNF-α）、白细胞介素8（interleukin-8，IL-8）、单核细胞趋化因子（MCP）-1、白三烯等，对肺组织和肺部细胞结构产生破坏。研究表明［21］，COPD 患者小气道炎症细胞浸润的数量与气道阻塞的严重程度关系密切。

研究发现，巨噬细胞在COPD 患者气道、肺实质、痰液和支气管肺泡灌洗液（bronchoalveolar lavage fluid，BalF）中显著升高，常位于肺泡结构受损处，且与COPD 的严重程度相关。活化后的肺泡巨噬细胞释放IL-8、TNF-α、CXC 等趋化因子，同时还释放MMP-2、MMP-9、MMP-12 等促进弹性组织解离酶类，这些都是参与炎症调节和气道重塑的重要细胞因子。而关于中性粒细胞与COPD 的作用机制尚不明确，但气流阻塞以及FEV1下降程度与气道中性粒细胞水平相关。COPD 患者痰液和BALF 中激活的中性粒细胞数量增多，与疾病发生发展密切相关，但在肺实质和气道中升高不明显。其中，中性粒细胞能合成IL-8、TLB4，还能释放丝氨酸蛋白激酶，如中性粒细胞弹性蛋白酶以及基质金属蛋白酶（如MMP-8、MMP-9）等物质破坏蛋白酶／抗蛋白酶平衡，使ECM 降解增多，肺组织逐渐破坏，弹性纤维断裂，参与COPD 组织结构重塑。虽然中性粒细胞聚集不是COPD 气道炎症的持续特点，但与气道黏液高分泌密切相关［22］。T淋巴细胞在COPD 患者肺实质、中心和外周气道中的总数均增多，其中CD8+T 细胞高多于CD4+T 细胞，与肺泡破坏程度、气道阻塞严重程度呈正相关。CD8+T 细胞能释放穿孔素、粒酶B 和TNF-α，引起肺泡细胞的溶解和凋亡，导致肺组织损伤。同时，CD8+T细胞还能通过产生Th2类型的细胞因子（如IL-14），改变巨噬细胞功能，使巨噬细胞和单核细胞极化［23-24］。在多种炎性介质中IL-8、TLB4、TNF-α在COPD 气道重塑级联反应中起主要作用。此外，血管内皮素1、INF-γ、上皮细胞、平滑肌细胞等炎性介质和炎症细胞在COPD 炎症反应中相互影响，加重炎症反应和气道重塑。

2 中医学对COPD气道重塑的影响

2.1 中医对COPD 气道重塑病机的认识COPD 属中医“咳嗽”“肺胀”“喘病”等范畴，病位在肺，多累及脾肾两脏，病理性质多为本虚标实，实不离血瘀、痰浊，虚不离阳虚、阴虚、血虚、气虚。其中，“肺主气、朝百脉”是肺系藏象学说的重要内容，而“朝百脉”由“肺主气”功能决定和完成，故肺气虚贯穿疾病始终，为疾病发生的终归原因及本源。肺气虚则气化津液无力，津液不得正化反酿成痰浊，痰壅气机，损及百脉，瘀血乃生，以致痰瘀互结，闭郁肺络导致气道重塑，肺气郁闭，气机不畅，与COPD 患者支气管细胞外基质沉积和平滑肌增生导致气流受限不谋而合［25］。《丹溪心法·咳嗽篇》曰：“肺胀而咳，或左或右不得眠，此痰挟瘀血碍气而病”。可见作为病理产物痰浊与瘀血可阻滞肺络，使无形之气不能宣降，致津、血运行受阻，导致气虚进一步加重，故从病、证、症角度分析COPD的病机关键为虚、痰、瘀三者同源而互生、互为因果，导致“肺失治节”，是诱发慢阻肺反复发作、迁延不愈之“夙根”。治疗应以“补虚不忘祛痰，益气必参活血”为总则，中晚期COPD稳定期患者须采用益气化痰祛瘀法。

2.2 益气化痰祛瘀法对COPD气道重塑的影响目前临床干预气道重塑的药物较多，但治疗效果个体差异较大［26］。中医药干预COPD 气道重塑具有多靶点、多通路特点，成为目前研究COPD 的热点。王琦［27］认为COPD 气道重构的发生、发展，实质是治不得法，耗伤肺气，气不化津行血，津凝成痰、血滞成瘀，痰瘀互结而成，以“通”为总治则，在补虚基础上化痰祛瘀、消癥通络，诸法并施，使肺络通畅，恢复肺主气和朝百脉作用，延缓气道重塑。王晓然［28］研究发现，益气消痛癥方主要通过抑制ERK1/2 信号通路上游启动因子FGF、PDGF、TGF-β1表达，抑制ERK1/2 信号通路活化，改善COPD 大鼠气道平滑肌增殖情况，对气道重构有一定抑制作用。潘晶晶等［29］基于TGF-β1/Smad 通路研究发现，“涤痰”和“逐瘀”药对通过对COPD 气道重塑发病相关炎症因子MMP-9、TIMP-1、VEGF表达及TGF-β1/Smad通路的调节，抑制内皮细胞和成纤维细胞生长，减轻支气管平滑肌细胞增生，从而缓解COPD 气道重塑，临床等效剂量效果较好。余丰君［30］研究发现，芪蛭皱肺颗粒可通过降低肺组织中MMP-9、MMP-12和TIMP-1表达来干预COPD大鼠气道重塑的发展，达到控制COPD 气道重塑的目的。单丽囡［31］从细胞学、分子生物学和病理学方面证实具有益气活血化痰功效的中药能够干预和延缓COPD 气道重塑进程。

因此，针对COPD 气道重构的治疗，要紧扣气虚痰瘀阻肺这一中心环节，做到标本兼治，治标以祛瘀化痰通络，治本以补肺脾肾之气，恢复“肺主治节”，达到有效干预治疗COPD气道重构之功效。

3 讨论

气道重塑作为COPD 主要发病机制，与慢性炎症反应、EMT 及细胞外基质沉积等密切相关。目前，干预气道重塑药物种类较多，但疗效不确切，且个体差异较大。虽然临床延缓COPD 气道重塑存在尚未解决的问题，但是中医采用益气活血化痰法对气道重塑有干预作用。因此，在后续研究中应充分挖掘和发挥中医药防治COPD 气道重塑的优势，研究疗效确切的中成药、中药经典名方及中药单体化合物或提取物对气道重塑的干预机制，加快中药治疗COPD的新药研发。