鼻咽癌放疗并发分泌性中耳炎的治疗策略研究进展

何婷 孙宇

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma，NPC)的全球发病率为每100 000人中1.2人，其发病高峰集中在东南亚和我国(每10万人中2.1～9.4人)[1]。常见的临床表现包括颈部淋巴结肿大、鼻衄、鼻塞、听力障碍、头痛和复视。由于肿瘤压迫或咽鼓管功能障碍(eustachian tube dysfunction，ETD)，超过40% 的鼻咽癌患者可能会出现分泌性中耳炎 (otitis media with effusion，OME) 。放射治疗是鼻咽癌的主要治疗方式，放疗相关的分泌性中耳炎在鼻咽癌患者中很常见，且往往长期存在。放疗后分泌性中耳炎的治疗仍然存在困难和争议，中国多数医院仍采用治疗普通分泌性中耳炎的方法来治疗放疗相关的分泌性中耳炎，如鼓膜切开引流、鼓膜置管、鼓膜激光打孔等，以期能迅速改善耳闷胀感、听力下降等症状，而忽略了这些常规治疗方法给患者预后所带来的影响，如反复耳漏、慢性化脓性中耳炎等，这些并发症都会引起患者生活质量的下降。目前尚没有共识指导鼻咽癌相关分泌性中耳炎的管理，缺乏预防鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎发生的有效方法。本文综述了近年来国际上关于鼻咽癌放疗后并发分泌性中耳炎相关治疗措施的研究进展，为临床治疗鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎提供参考，未来更多的多中心前瞻性研究值得进一步开展。

1 鼓膜切开、穿刺抽吸和鼓膜置管

Charusripan等的随机对照试验评估了鼓膜切开术加鼓膜置管在放疗后分泌性中耳炎中的作用，结果表明该手术可改善患者听力，并发症较少[2]。Ho等(1999)回顾了163例鼻咽癌患者鼓膜切开和鼓膜置管术后长期随访并发症的发生率，发现持续耳漏(49%)和穿孔(29%)发生率较高，他们认为鼓膜切开术和鼓膜置管不应该常规提供给有分泌性中耳炎的鼻咽癌患者。Xu等进行了一项前瞻性研究，对治疗放疗后分泌性中耳炎的三种方法进行了比较，包括鼓膜切开、鼓膜穿刺抽吸、鼓膜置管术，结果显示鼓膜切开加穿刺抽吸和鼓膜置管术之间有效率没有显著差异，但鼓膜置管的并发症发生率高于其他组；建议分泌性中耳炎的治疗应逐步进行，从鼓膜切开加穿刺抽吸术开始，只有在穿刺抽吸无效时才考虑其他方法[3]。

一项前瞻性研究将108例放疗前的鼻咽癌患者随机分组并评估听力情况：一组无干预对照观察，而另一组给予预防性鼓膜置管，在放疗前、放疗后和连续4年的时间内进行纯音测听，不同的时间间隔测试气导阈值和骨气导差，结果表明在放疗前置入鼓膜通气管对降低鼻咽癌放疗后并发分泌性中耳炎没有任何获益(Ho,2002)。Morton等(1994)研究发现鼓膜置管的患者持续耳漏和鼓膜穿孔的发生率更高，放疗前还是放疗后置管对改善分泌性中耳炎预后没有差异。多项对鼻咽癌放疗患者的长期随访研究显示：鼓膜置管带来的好处可能被持续性耳漏所抵消，并没有发现鼓膜置管给听力带来任何长期的好处，因此，反复进行鼓膜切开术和穿刺抽吸可能比鼓膜置管更可取[4，5]。推测其病理生理机制机制可能是鼓膜置管虽可以改善中耳通气，但同时会使咽鼓管(eustachian tube，ET)开放，使鼻咽部分泌物回流到中耳腔，从而不可避免地导致“反流中耳炎”，鼻咽部分泌物污染中耳腔并产生耳漏[4]。

2 激光鼓膜造孔

Hwang等[6]认为鼻咽癌患者激光鼓膜造孔遗留持续穿孔风险显著升高，对鼻咽癌并发分泌性中耳炎治愈率较低。对于有严重分泌性中耳炎症状的早期鼻咽癌患者，可考虑开展这种手术。而Kuo等[7]认为激光鼓膜造孔比单纯的鼓膜切开术能提供更长的通气时间，且疗效和并发症发生率与单纯鼓膜切开术相似；由于类固醇类激素可以加速放疗后分泌性中耳炎积液的消退，明显缓解症状，使用激光鼓膜造孔后，可以制造一个持久的干性鼓膜穿孔，鼓室内类固醇注射治疗，使鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎患者立即缓解症状并可长期获得满意疗效。

3 激光咽鼓管成形术和咽鼓管球囊成形术

放疗会引起咽鼓管的瘢痕挛缩，牵拉咽鼓管软骨，限制其弹性，导致咽鼓管功能障碍[8]，而由咽鼓管功能不良导致的难治性分泌性中耳炎通过反复多次鼓膜置管不足以预防鼓膜和中耳并发症。咽鼓管球囊扩张术旨在改善咽鼓管的顺应性和中耳通气功能，机械扩张咽鼓管软骨，改善黏膜组织的炎症，从而改善放疗相关分泌性中耳炎的预后[9,10]。

Poe等(2003)提出了激光咽鼓管成形术即对咽鼓管软骨进行腔内手术治疗咽鼓管功能不良导致的难治性分泌性中耳炎。使用激光对咽鼓管后垫和后腔内壁进行软组织和软骨消融，以减少软组织和软骨弹簧的体积，促进咽鼓管瓣膜的扩张。这种手术的早期经验表明，其对大多数患者有效，而且疗效可持续超过12个月，同时并发症相对较少，但需要长期随访。由于激光咽鼓管成形术造成咽鼓管侵入性损伤，Poe等[11]报道了内窥镜下咽鼓管球囊扩张术(balloon dilation eustachian tuboplasty,BDET)，可以在内窥镜下准确找到咽鼓管，相对简便安全。近年来，越来越多的临床医生也尝试用咽鼓管球囊扩张术治疗难治性分泌性中耳炎，结果证明了咽鼓管球囊扩张术治疗分泌性中耳炎的安全性和有效性。对于由咽鼓管功能不良引起的分泌性中耳炎，广泛认为这是一种合理有效的手术方式和合适的干预措施[8，10,12-14]。Sun等共纳入58例(74耳)接受BDET治疗的鼻咽癌放疗后难治性OME患者，以咽鼓管七项评分(ETS-7)、鼓室导抗图类型和气骨导间距评价疗效，并计算总有效率，发现BDET手术可以提高EST-7评分及C型和A型鼓室导抗图的百分比，并减小气骨导间距，提示BDET手术可以改善放疗相关分泌性中耳炎[8]。McMurran等[15]对25例(36耳)咽鼓管功能障碍患者进行了为期三年的球囊咽鼓管成形术，术前和术后记录有关症状和体征、听力检查结果、鼓室压测量和咽鼓管七项评分，至少随访一年，发现球囊咽鼓管成形术可以改善咽鼓管功能障碍的主观和客观测试结果，并提供更长期的解决方案。张楠等[16]前瞻性的探讨自动咽鼓管吹张联合球囊扩张术治疗鼻咽癌放疗患者分泌性中耳炎的临床效果，结果观察组治疗后的有效率(94.74%)明显高于对照组(76.19%)，差异有统计学意义;两组患者术后3、6、12个月的ETQR-7评分均较治疗前明显下降，观察组患者同期ETQR-7评分显著低于对照组;两组患者术后3、6、12个月的Valsalva评分低于术前，其中观察组同期Valsalva评分明显低于对照组;观察组治疗后的并发症发生率(7.89%)明显低于对照组(42.86%)，差异有统计学意义，由此认为自动咽鼓管吹张联合球囊扩张术治疗鼻咽癌放疗患者分泌性中耳炎效果显著，可有效改善患者咽鼓管功能障碍以及临床症状，复发率低，安全性高，值得推广应用。但咽鼓管球囊扩张术治疗鼻咽癌合并分泌性中耳炎的长期疗效及安全性还需要较长时间考证。

4 药物治疗

Young等(1997)随访鼻咽癌患者放疗后10年间咽鼓管功能的变化，发现放疗后6个月出现咽鼓管梗阻和功能障碍；5年后部分患者咽鼓管动力功能恢复，可能是炎症反应消退所致；10年后耳漏等并发症消退，可能与咽鼓管扩张有关，因此作者认为，由于放疗后的炎症是可逆的，控制耳及鼻部的炎症反应是最关键的因素。随后，Young等研究了鼻咽癌患者放疗后咽鼓管的功能，发现鼻咽癌患者放疗后中耳并发症的发生是由咽鼓管功能不良和局部炎症引起的，鼻窦炎等会加重分泌性中耳炎。既往研究认为，放疗前的分泌性中耳炎由肿瘤的机械性压迫、阻塞可能性较小，主要是由鼻咽肿瘤对周围组织的浸润、侵犯，引起周围组织的变态炎症反应；放疗后的分泌性中耳炎，是由于鼻咽和中耳的免疫和粘膜变化，鼻部隐藏的感染灶会通过异常开放的咽鼓管到中耳腔，因此，无论是放疗前还是放疗后的分泌性中耳炎，治疗鼻部炎症感染灶与中耳积液引流一样重要，控制鼻部的炎症，可以降低放疗诱导的分泌性中耳炎发病率[4,17]。

Liang等[18]比较了接受保守治疗、鼓膜穿刺抽吸术和鼓膜置管术的患者分泌性中耳炎治愈率，发现三组间分泌性中耳炎治愈率没有显著差异。Morton等(1994)回顾性研究鼻咽癌患者的自然病程和鼓膜置管对分泌性中耳炎治愈率的影响，发现鼓膜未置管者与置管者的分泌性中耳炎治愈率没有明显差异，但鼓膜置管患者耳漏和持续穿孔的发生率显著增高，因此鼻咽癌患者的分泌性中耳炎应考虑保守治疗。Tang等(1992)认为分泌性中耳炎是鼻咽癌放疗前后常见的并发症，38%的患者在放疗前发现有积液，9%的患者在放疗后出现积液。鼓膜置管与耳漏的高发病率(26%)有关，而耳漏通常较难治疗。鉴于并发症的高发生率，治疗这些患者的分泌性中耳炎时，观察等待可能是合适的策略。

5 高压氧

高压氧已被用于治疗或预防放疗后的晚期并发症，但研究多集中于高压氧在放射性骨坏死、放射性软组织损伤中的作用，缺少高压氧对放疗相关的分泌性中耳炎的疗效的研究。放疗会导致组织细胞减少、血管密度降低、小血管变细、纤维化、萎缩，由于成纤维细胞活性降低和胶原蛋白生成效率降低，缺氧是伤口延迟愈合的主要因素[19]，高压氧可以刺激成纤维细胞活动，有助于改善放疗引起的动脉内膜炎和缺血，从而改善预后。Ashamalla等(1996)认为对患有放疗引起的骨和软组织并发症的人群使用高压氧是安全的，并且几乎没有显著的不良反应，是预防和治疗放射相关并发症的潜在的有价值工具。Chen等首次报道使用氢氧疗法改善鼻咽癌放疗并发症，他们对3例鼻咽癌患者进行连续 0.5、1 和 2 个月的氢氧疗法，发现中耳积液消失，气导、骨导阈值明显下降，认为其机制可能是鼻咽癌放疗导致的组织缺氧诱导转录因子的水平增加，然后增加多个信号通路和分子的表达，中性粒细胞活化增加超氧阴离子和活性氧的水平。氢气可以通过对抗这些机制来缓解慢性炎症，高压氧可促进听力恢复。因此，氢氧混合治疗可以改善局部缺氧，减轻炎症，减少氧化应激，帮助细胞修复[20]。

6 总结和展望

由于鼻咽癌放疗相关的分泌性中耳炎的高发生率，鼓膜切开、穿刺抽吸和鼓膜置管术干预的作用仍然存在争议。通过微刀、化学烧灼或激光辅助等不同技术进行鼓膜切开术与鼓膜穿刺和抽吸的结果相似，鼓膜切开术的切口仅保持开放1～2天，而激光鼓膜切开术切口可持续2～6周。相比之下，鼓膜置管的通气时间更长，但化脓性中耳炎、耳漏和非愈合性鼓膜穿孔的并发症发生率更高。BDET是一种针对慢性咽鼓管功能障碍的微创干预措施，它旨在通过咽鼓管软骨的机械扩张来改善咽鼓管顺应性和中耳通气，但咽鼓管功能障碍的诊断标准尚缺乏共识，咽鼓管球囊扩张术治疗和预防鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎需要进一步研究以证实其疗效和并发症。一些作者主张采用更保守的方法包括局部抗炎、神经营养剂、血管扩张剂、抗氧化剂、细胞凋亡抑制剂等，但患者必须接受听力下降和耳痛、耳胀闷感等症状对生活质量的影响。高压氧和氢氧疗法对放疗相关的分泌性中耳炎的作用研究较少，作用机制尚不明确，需要进一步研究来确定其安全性和有效性。同时放疗前分泌性中耳炎也是影响放疗后分泌性中耳炎预后的一个重要因素，放疗前存在分泌性中耳炎的患者在放疗后更容易出现耳部并发症，预后也较放疗前无分泌性中耳炎的患者差。

放疗后分泌性中耳炎的治疗仍然存在困难和争议，目前仍没有共识指导鼻咽癌相关分泌性中耳炎的管理，缺乏预防鼻咽癌放疗后分泌性中耳炎发生的有效方法，未来更多的多中心前瞻性研究值得进一步开展。