利拉鲁肽联合胰岛素泵对DM 患者血糖、胰岛功能、肾功能及血管内皮功能的影响*

谢芳 刘芳 余美君 钟燕 吴立 邱成旭

（江西省兴国县人民医院内分泌科 兴国 342400）

糖尿病属于临床常见疾病，因长期高血糖作用，可造成胰岛细胞损伤，引发胰岛素抵抗加重[1]。2 型糖尿病患者胰岛素抵抗从疾病开始就一直存在，通常从胰岛β 细胞功能减退开始到病情确诊时，患者胰岛功能已经降低50%以上，而胰岛素抵抗问题在肥胖患者群体中尤为严重。对糖尿病患者临床多采用降糖药物治疗，通过胰岛素泵短期强化治疗，根据患者病情灵活用药，能够有效控制血糖水平[2]。但胰岛素泵长期用药可引发胰岛素抵抗、体重增加等，继而影响临床疗效[3]。且胰岛素泵治疗对改善胰岛β细胞功能无显著作用，胰岛素抵抗状态、脂代谢水平仍然未达到理想状态，故有必要探讨更为理想的治疗方案。利拉鲁肽属于临床新型降糖药物，属于胰高血糖素样肽-1 类似物，可起到保护胰岛β 细胞，增强控制血糖效果的作用，且可降低患者的体质量指数[4]。本研究选择60 例糖尿病患者，以随机对照临床试验评估利拉鲁肽干预的效果。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2020 年1 月至2021 年12 月收治的60 例DM 患者，以随机数字表法分为胰岛素泵治疗对照组（n=30）与胰岛素泵联合利拉鲁肽治疗观察组（n=30）。对照组男 17 例，女 13 例；年龄26～75 岁，平均（51.38±6.82）岁；病程 1～18 年，平均（7.65±1.96）年；体质量指数21～32 kg/m2，平均（27.92±2.10）kg/m2。观察组男 16 例，女 14 例；年龄25～75 岁，平均（51.42±6.77）岁；病程 1～19 年，平均（7.48±2.01）年；体质量指数21～32 kg/m2，平均（28.10±2.25）kg/m2。两组基础资料比较无显著差异（P＞0.05）。本研究已经医院医学伦理委员会批准（伦理批号：XG2021080916）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：满足糖尿病诊断标准；胰岛素多次注射血糖控制不佳，或血糖波动大；病程1 年以上；年龄18 岁以上；近期未采用减肥药物治疗；知情同意本研究。（2）排除标准：有用药禁忌证；合并糖尿病严重并发症；特殊生理时期；合并急慢性感染；有肾性糖尿或应激性糖尿；合并其他代谢疾病如甲状腺功能减退症等；有用药禁忌证。

1.3 治疗方法 对照组采用胰岛素泵治疗，胰岛素使用门冬胰岛素30 注射液（注册证号S20140061），胰岛素初始剂量为0.4 U/kg，用量为全天胰岛素用量的50%左右，以基础量输入，其余50%左右的量于三餐前分别大剂量输入。观察组则在对照组基础上联合利拉鲁肽注射液（注册证号S20160004）治疗，皮下注射，每日1 次，每次0.6 mg，1 周后如未见不良反应可加量至每次1.2 mg。两组均持续治疗14 d。

1.4 观察指标 （1）血糖。于治疗前、治疗2 周后检测，血糖（空腹血糖及餐后2 h 血糖）采用葡萄糖氧化酶法进行检测。糖化血红蛋白采用高压液相法测定。（2）胰岛功能。于治疗前后检测血清空腹C 肽（FCP）水平，采用酶联免疫磁分离法进行检测。并以HOMA 模型进行 β 细胞功能指数（HOMA-β）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）评估[5]。（3）肾功能。于治疗前后采血分离血清标本检测尿素氮、肌酐水平，并采集 24 h 尿液检测 24 h 尿微量白蛋白水平[6]。（4）血管内皮功能。于治疗前后采血分离血清标本检测血清内皮素（ET）-1、一氧化氮（NO）水平，检测方法分别为放射免疫法与改良硝酸盐还原法[7]。

1.5 统计学方法 采用SPSS21.0 软件处理数据，计数资料以%表示，采用χ2检验，计量资料以（）表示，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血管内皮功能指标比较 治疗后观察组ET-1 水平低于对照组，NO 水平高于对照组（P＜0.05）。见表 1。

表1 两组血管内皮功能指标比较（）

表1 两组血管内皮功能指标比较（）

NO（μmol/L）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n ET-1（mg/L）治疗前 治疗后30 30 t P 104.32±9.05 105.75±8.82 0.620 0.538 71.59±7.28 57.65±5.54 8.346 0.000 46.94±5.37 47.25±5.18 0.228 0.821 57.98±6.03 64.17±5.84 4.039 0.000

2.2 两组血糖水平比较 治疗前，两组患者血糖水平比较无明显差异（P＞0.05）；治疗后，观察组血糖水平更低（P＜0.05）。见表2。

表2 两组血糖水平比较（）

表2 两组血糖水平比较（）

糖化血红蛋白（%）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n 空腹血糖（mmol/L）治疗前 治疗后餐后 2 h 血糖（mmol/L）治疗前 治疗后30 30 t P 10.72±1.72 10.80±1.80 0.176 0.861 6.92±1.14 6.14±0.86 2.992 0.004 15.87±2.13 16.05±2.20 0.322 0.749 9.15±1.96 8.02±1.53 2.489 0.016 8.85±1.54 8.79±1.48 0.154 0.878 7.10±1.35 5.94±1.20 3.518 0.001

2.3 两组胰岛功能指标比较 治疗前，两组胰岛功能指标比较无显著差异（P＞0.05）；治疗后观察组FCP、HOMA-β 水平高于对照组，HOMA-IR 水平低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 两组胰岛功能指标比较（）

表3 两组胰岛功能指标比较（）

HOMA-IR（%）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n FCP（pmol/L）治疗前 治疗后HOMA-β（%）治疗前 治疗后30 30 t P 613.86±57.21 620.54±58.13 0.449 0.655 691.30±64.15 765.20±68.43 4.315 0.000 17.52±3.58 17.21±3.65 0.332 0.741 31.28±4.05 40.67±5.22 7.784 0.000 3.30±1.64 3.19±1.60 0.263 0.794 2.04±1.13 1.50±0.85 2.092 0.041

2.4 两组肾功能水平比较 治疗前，两组肾功能（肌酐、尿素氮及尿微量白蛋白）水平比较未见显著差异（P＞0.05）；治疗后观察组肾功能水平均低于对照组（P＜0.05）。见表 4。

表4 两组肾功能水平比较（）

表4 两组肾功能水平比较（）

尿微量白蛋白（mg/24 h）治疗前 治疗后对照组观察组组别 n 肌酐（μmol/L）治疗前 治疗后尿素氮（mmol/L）治疗前 治疗后30 30 t P 132.84±12.91 133.05±13.13 0.062 0.950 95.60±8.45 77.94±7.10 8.764 0.000 8.51±1.31 8.40±1.25 0.333 0.741 6.20±0.94 4.38±0.82 7.991 0.000 197.15±52.15 201.62±51.46 0.334 0.739 119.51±37.28 102.12±26.50 2.082 0.042

3 讨论

糖尿病为临床高发代谢性疾病，其发生、进展与肥胖密切关联，而糖尿病患者随着病情的进展，可导致肾功能损害，进而引发糖尿病肾病，对患者健康存在严重威胁。通过早期逆转蛋白尿，改善患者肾功能，则可降低发生终末期肾病的风险[8]。采用胰岛素泵治疗糖尿病属于临床常用方法，该方法能够模拟人体胰岛素分泌过程，控制血糖，去除高糖毒性，能够在一定程度上恢复患者胰岛细胞功能。但多数患者在长期使用胰岛素泵治疗后，容易发生体质量增加、胰岛素抵抗等问题，进而影响后续治疗。近年来较多研究指出，糖尿病在发生发展过程中，胰岛β细胞功能会出现进行性减退，且亚洲患者胰岛β 细胞功能储备较西方国家普遍更低，其功能衰退更快，胰岛素早相分泌水平也就更低[9]。而糖尿病病情控制以及血糖长期达标均需要胰岛β 细胞进行支持，故在治疗时需要在控制血糖的基础上，保护胰岛功能，并减轻肥胖对患者的影响[10～11]。

胰高血糖素样肽-1（GLP-1）可抑制胰高血糖素分泌，促进胰岛素分泌，降低血糖，保护胰岛β 细胞[12]。利拉鲁肽则为GLP-1 类似物，高度保留了GLP-1 的降血糖、改善β 细胞功能以及控制体质量等作用，能够满足人体对胰岛素的需求，降低患者血糖、血脂水平等[13]。且其通过在GLP-1 分子结构上进行氨基酸替换，增加了16 碳棕榈酰脂肪酸侧链，一方面保留了GLP-1 的作用，另一方面，也改善了GLP-A 容易经二肽基肽酶降解，半衰期长，可达12～14 h，实现作用时间超过24 h，能够实现每日1 次给药[14～15]。该药物能够活化蛋白激酶，促进患者胰岛β 细胞进一步新生以及分化，有利于加快胰岛素的合成与分泌，增强其对葡萄糖的敏感性，也能抑制胰高血糖素的分泌过程，进而可减少血糖血脂代谢紊乱，改善胰岛素抵抗[16～17]。通过胰岛素泵与利拉鲁肽的联合应用，则可通过不同作用机制降低血糖，进一步提高临床疗效。

本研究中，观察组在经过14 d 治疗后，血糖水平明显下降，且较对照组低（P＜0.05），说明该方案能够提高血糖控制效果，有利于改善患者病情。胡彦彦等研究中，观察组患者通过联合使用利拉鲁肽治疗，血糖水平明显改善且较常规治疗改善效果更好，本研究与该研究结果一致[18]。治疗后观察组FCP、HOMA-β 水平高于对照组，HOMA-IR 水平低于对照组（P＜0.05），说明本研究能够改善患者胰岛功能。考虑原因为，利拉鲁肽能够调整胰岛素与胰高血糖素的平衡，促进胰岛β 细胞的再生、增殖，改善胰岛β 细胞功能，因此可减轻胰岛素抵抗，改善胰岛功能。刘凌琳等研究中，观察组联用利拉鲁肽治疗后，HOMA-IR、HOMA-β 水平均优于对照组（P＜0.05），与本研究类似[19]。而通过改善机体血糖水平，也能减轻对肾功能的损伤，有利于改善机体微炎症状态。观察组肌酐、尿素氮、尿微量白蛋白水平均低于对照组（P＜0.05），也说明了联用利拉鲁肽有利于减轻肾功能损害，减少尿蛋白的分泌，能够降低患者并发肾脏损害的风险。

糖尿病患者随着病情进展，高血糖状态可引发微炎症反应，再加上患者血脂水平异常等影响，可导致血管内皮功能破坏，外周ET 水平明显升高，NO水平会明显下降。观察组治疗后ET-1、NO 水平均比对照组更为理想（P＜0.05），说明联用利拉鲁肽有利于改善患者的血管内皮功能。考虑原因为，利拉鲁肽的使用可通过降低机体血糖水平，抑制高糖状态造成的活性氧簇水平异常，有利于减轻机体的炎症反应状态，故而可减少血管内皮细胞的损伤，更好地保护血管功能。赵敏等研究中，观察组联用利拉鲁肽治疗后 ET-1、NO 水平均优于对照组（P＜0.05），也与本研究结果一致[20]。

综上所述，对糖尿病患者在胰岛素泵治疗基础上联合利拉鲁肽治疗可进一步降低患者血糖水平，促进胰岛功能与肾功能的改善，减轻肾脏损伤与血管内皮功能损伤，值得推广。