利拉鲁肽对肥胖相关性高血压患者miRNA-132表达的影响及临床疗效*

邓志生 邹文 彭勇

（江西省南昌市第一医院 南昌 330008）

肥胖不仅可导致脂肪的过量储存，而且增加了心血管疾病的发病风险，如肥胖相关性高血压等。研究表明，miRNA-132对血脂具有重要调节作用[1]，是妊娠期糖尿病的诊断标志物[2]。另有研究表明，利拉鲁肽可通过调节9种miRNA改善胰岛功能[3]。此外，在糖尿病患者中进行多项研究时发现，利拉鲁肽不仅改善了血糖控制并且显著减轻了体质量[4]。减轻体质量有明显降压效应，肥胖相关性高血压患者减肥治疗的降压作用可能优于降压药物治疗[5]。本研究探讨miRNA-132在肥胖相关性高血压患者中的表达及临床意义，分析利拉鲁肽治疗肥胖相关性高血压对miRNA-132表达的影响及临床疗效。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021年1～10月医院门诊及住院被确诊为肥胖相关性高血压患者50例为肥胖相关性高血压组和健康人群50例为健康人群组。肥胖相关性高血压组男27例，女23例；年龄60～70岁，平均年龄（65.40±3.20）岁；收缩压140～179 mm Hg，平均收缩压（159±11）mm Hg；舒张压90～109 mm Hg，平均舒张压（98±7）mm Hg；体质量指数（BMI）28.0～34.9 kg/m2， 平 均BMI（30.18±2.12）kg/m2；病程5～10年；平均病程（8.07±1.53）年。健康人群组男25例，女25例；年龄60～70岁，平均年龄（64.80±3.60）岁；收缩压120～139 mm Hg，平均收缩压（127±6）mm Hg；舒张压70～89 mm Hg，平均舒张压（79±7）mm Hg；BMI 18.5～23.9 kg/m2，平均BMI（21.26±2.83）kg/m2。两组性别和年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 诊断标准 高血压诊断标准参照2010年中国高血压防治指南[6]，收缩压≥140 mm Hg和（或）舒张压≥90 mm Hg，已确诊为高血压并接受降压药物治疗者。肥胖采用卫生部《中国成人超重和肥胖症预防控制指南》推荐标准：BMI≥28 kg/m2诊断为肥胖[7]。

1.3 入组标准 纳入标准：年龄60～70岁；符合上述高血压及肥胖诊断标准；自愿加入本研究并签署知情同意书。排除标准：继发性高血压者；伴有重度或高危以上高血压者；合并糖尿病者；伴有精神病者；伴有严重心、脑血管并发症者；伴有严重肝、肾功能不全者；合并肿瘤、结核、自身免疫病等其他可能对本研究结果产生较大影响疾病者。

1.4 仪器与试剂RNA提取试剂盒购买于美国Sigma公司；实时荧光定量PCR引物由上海吉玛生物公司合成；反转录试剂盒购自美国Invitrogen公司；Applied Biosystems Veriti PCR仪购自美国ABI公司。

1.5 治疗方法 将50例肥胖相关性高血压患者随机分为对照组和观察组，各25例。对照组男12例，女13例；年龄60～70岁，平均（64.92±3.14）岁；病程5～10年，平均（7.82±2.17）年。观察组男13例，女12例；年龄60～70岁，平均（65.64±3.26）岁；病程5～10年，平均（7.36±2.08）年。两组性别、年龄及病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。对照组合理膳食，定时锻炼，给予口服苯磺酸氨氯地平片（国药准字H10950224），5 mg/次，1次/d，治疗6个月。观察组在对照组基础上给予利拉鲁肽注射液（注册证号S20160004）皮下注射，1.8 mg/次，1次/d，治疗6个月。

1.6 观察指标 所有指标均在入组时及治疗6个月后检测。

1.6.1 血压 指标检测在环境安静，无紧张、焦虑、情绪激动等不良情绪情况下，于上午8时测量血压，连续测3次，每次间隔2 min，取其均值。

1.6.2 BMI在空腹仅着内衣的条件下测量身高（m）和体质量（kg），身高与体质量分别精确到0.01 m和0.10 kg，BMI≥28 kg/m2视为肥胖，BMI=体质量（kg）/身高（m2）。

1.6.3 miRNA-132表达水平 采集晨起空腹静脉血，采用Applied Biosystems Veriti PCR仪检测血清miRNA-132水平。

1.6.4 生化指标 采集晨起空腹静脉血，采用德国西门子全自动生化分析仪测定血清同型半胱氨酸浓度（Hcy）、空腹血糖、甘油三酯、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）指标。

1.6.5 糖化血红蛋白 采集晨起空腹静脉血，采用高效液相色谱法检测糖化血红蛋白（HbA1c）。

1.6.6 疗效判定标准 显效：治疗后血压在140/90 mm Hg以下；有效：治疗后血压为140/90～150/100 mm Hg；无效：治疗后未达到以上标准。总有效率=（显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.6.7 药物不良反应 观察治疗过程中发生消化道反应、头晕、嗜睡等不良药物反应情况。

1.7 统计学分析 采用SPSS21.0统计学软件分析处理数据。符合正态分布的计量资料采用（）表示，采用t检验；计数资料以%表示，采用χ2检验。采用受试者工作特征（ROC）曲线分析miRNA-132的诊断效能，以曲线下面积（AUC）表示。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 健康人群组与肥胖相关性高血压组miRNA-132表达水平比较 肥胖相关性高血压组miRNA-132表达水平显著低于健康人群组（P＜0.05）。见表1。

表1 健康人群组与肥胖相关性高血压组miRNA-132表达比较（）

表1 健康人群组与肥胖相关性高血压组miRNA-132表达比较（）

组别 n miRNA-132表达水平健康人群组肥胖相关性高血压组50 50 t P 1.02±0.11 0.36±0.08 34.312 0.000

2.2 miRNA-132在肥胖相关性高血压患者中的诊断价值 血清中miRNA-132相对表达量诊断肥胖相关性高血压的最佳临界点为0.72，当miRNA-132为0.72时，miRNA-132诊断肥胖相关性高血压的AUC为0.95，灵敏度为94.00%，特异度为78.00%，结果表明miRNA-132检测对于诊断肥胖相关性高血压具有临床价值。见图1。

2.3 对照组与观察组血清中miRNA-132表达水平比较 治疗前，两组患者miRNA-132表达水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，两组患者miRNA-132表达水平均高于治疗前，且观察组高于对照组（P＜0.05）。见表2。

表2 对照组与观察组血清中miRNA-132表达水平比较（）

表2 对照组与观察组血清中miRNA-132表达水平比较（）

注：与本组治疗前相比，*P＜0.05。

组别 n 治疗前 治疗6个月后对照组观察组25 25 t P 0.36±0.06 0.37±0.07 0.542 0.590 0.41±0.05*1.03±0.13*22.258 0.000

2.4 对照组与观察组BMI、血压、HbA1c、生化指标比较 治疗前，两组患者BMI、血压、甘油三酯、LDL-C、空腹血糖、HbA1c、Hcy水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月后，两组患者血压、BMI、甘油三酯、LDL-C、空腹血糖、HbA1c、Hcy水平均低于治疗前，且观察组低于对照组（P＜0.05）。见表3。

表3 对照组与观察组BMI、血压、HbA1c、生化指标比较（）

表3 对照组与观察组BMI、血压、HbA1c、生化指标比较（）

注：与对照组治疗6个月后相比，*P＜0.05；与本组治疗前相比，#P＜0.05。

Hcy（μmol/L）对照组组别 n 时间 BMI（kg/m2）血压（mm Hg）甘油三酯（mmol/L）LDL-C（mmol/L）空腹血糖（mmol/L）HbA1c（%）25观察组25治疗前治疗6个月后治疗前治疗6个月后30.12±2.08 28.34±2.19#30.22±2.25 24.28±1.38*#158/98±14/9 142/88±10/7#159/99±15/10 128/81±7/5*#5.76±1.19 4.83±1.22#5.93±1.21 2.49±0.71*#4.23±1.18 3.51±1.18#4.31±1.21 2.92±0.67*#5.22±0.79 4.75±0.77#5.31±0.73 4.26±0.37*#5.12±0.86 4.67±0.65#5.18±0.81 4.28±0.56*#15.27±3.47 11.76±3.28#15.29±3.45 8.32±2.16*#

2.5 对照组与观察组临床疗效比较 治疗6个月后，观察组治疗总有效率为96.00%，高于对照组的68.00%（P＜0.05）。见表4。

表4 对照组与观察组临床疗效比较[例（%）]

2.6 对照组与观察组药物不良反应发生率比较观察组不良反应发生率24.00%与对照组的16.00%比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 对照组与观察组药物不良反应发生率比较[例（%）]

3 讨论

肥胖相关性高血压的发病机制复杂，有时是相互依赖的。体质量每增加10 kg，收缩压/舒张压分别升高（2～3）/（1～3）mm Hg。减轻体质量有明显的降压效应，肥胖相关性高血压患者减肥治疗的降压作用可能优于降压药物治疗[5]。miRNAs是一种小的、保守的、内源性启动的非编码RAN，于mRNA降解或转录后表达抑制中发挥着多维作用，在细胞增殖、凋亡、发育和肿瘤发生等多方面的生物过程中发挥着关键作用[8]。在各类疾病中已经发现了miRNA-132的异常表达，miRNA-132在疾病进展中的临床应用和治疗潜力备受关注[9～10]。Xuegui Zhou等研究发现，妊娠期糖尿病患者血清miRNA-132表达水平显著低于健康女性，采用ROC曲线分析显示曲线下面积为0.898，这表明miRNA-132对妊娠期糖尿病具有显著的诊断价值，诊断的临界点为1.995×10-4，敏感性为84.30%，特异性为88.00%[2]。同时有研究表明，miRNA-132可能是卒中后认知障碍的危险标志物[11]。Serge Masson等研究发现，心衰患者循环miRNA-132与心衰严重程度相关，但受年龄、性别及肾小球滤过率的影响，在老年及肾小球滤过率下降的患者中，miRNA-132水平显著下降[12]。本研究发现肥胖相关性高血压组血清中miRNA-132的表达水平显著低于健康人群组，采用ROC曲线分析血清miRNA-132表达水平对肥胖相关性高血压的诊断效能，结果显示血清miRNA-132相对表达量诊断肥胖相关性高血压的最佳临界点为0.72；当miRNA-132为0.72时，miRNA-132诊断肥胖相关性高血压的AUC为0.945，灵敏度为94.00%，特异度为78.00%，这表明miRNA-132检测对诊断肥胖相关性高血压具有临床价值。

利拉鲁肽是一种人胰高糖素样肽-1（GLP-1）类似物，有研究表明，利拉鲁肽可通过调节9种miRNA改善胰岛功能，相关的生物学功能和通路提示利拉鲁肽在2型糖尿病治疗中存在潜在的治疗靶点[3]。Jin Shang等研究表明，GLP-1可增加胰腺β细胞的miRNA-132及miRNA-212表达，从而促进胰岛素的分泌[13]。本研究发现利拉鲁肽可以显著增加肥胖相关性高血压患者血清中miRNA-132的表达水平，这表明利拉鲁肽对肥胖相关性高血压患者血清miRNA-132的表达具有调控作用。利拉鲁肽最初被批准用于治疗糖尿病，但在大量糖尿病患者中进行多项研究时发现，利拉鲁肽不仅改善了血糖，并且显著减轻了体质量[4]。利拉鲁肽降低血压的效果也很明显，利拉鲁肽低、高剂量配合饮食及生活方式改善可降低体质量8.1～10.2 kg，收缩压下降6.9～9.1 mm Hg，舒张压下降5.2～5.8 mm Hg，且没有副反应[14]。本研究同样观察到了类似情况，利拉鲁肽治疗肥胖相关性高血压患者6个月后，可有效改善患者BMI、血压、血糖、血脂及Hcy水平。本研究结果还显示，观察组治疗总有效率96.00%高于对照组的68.00%（P＜0.05），药物不良反应发生率与对照组相比，差异无统计学意义（P＞0.05），这表明利拉鲁肽治疗肥胖相关性高血压安全有效。

综上所述，miRNA-132在肥胖相关性高血压患者血清中表达降低，对其具有诊断价值，有望成为肥胖相关性高血压患者的危险标志物和新的治疗靶点。利拉鲁肽显著增加肥胖相关性高血压患者miRNA-132的表达，具有减肥降压及心血管保护效应，具有较好临床疗效，且安全性良好，可成为肥胖相关性高血压安全有效的治疗方法。