肝细胞生长因子是“乙癸同源”可能的物质基础探讨

宁 港，吴 悔，李波男，石若冰，周 兴*

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.湖南中医药大学第一附属医院男科，湖南 长沙 410007）

中医学认为，“乙木”属肝，“癸水”属肾，“乙癸同源”又被称为“肝肾同源”。 早在《黄帝内经》中就有关于“肝肾同源”理论的相关记载，《素问·五运行大论》指出：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生肾，肾生骨髓，髓生肝”。 可见肾通过骨髓与肝产生联系，构成中医学的“母子”关系。 李中梓在《医宗必读·乙癸同源论》中提出：“东方之木，无虚不可补，补肾即所以补肝。 北方之水，无实不可泻，泻肝即所以泻肾……然木既无虚，又言补肝者，肝气不可犯，肝血自当养也……水既无实，又言泻肾者，肾阴不可亏，而肾气不可亢也。气有余者伐之，木之属也。伐木之干，水赖以安。夫一补一泻，气血攸分，即泻即补，水木同府”，并据此总结出“益肾水以补肝血，泻肝气以驱肾邪”的肝肾互治理论，得到了后世医家的普遍认可，被用来广泛指导临床疾病的诊治[1]。 肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF）是一种多效性的生长因子，在促进肝细胞再生与损伤修复[2-3]、改善生殖[4]等方面均发挥作用。 因此，HGF 是否为中医肝、肾之间沟通联系的纽带，是否为“乙癸同源”的可能物质基础，本文将进行初步探索。

1 “乙癸同源”理论对于临床疾病特别是男科疾病的指导意义

随着对“乙癸同源”理论的研究，从肝肾论治疾病越来越受到重视，并取得了良好的临床疗效。 如女童性早熟、帕金森病、灼口综合征等临床疾病的发生与肝肾二脏的功能失调密切相关，或因肾虚无以制阳、相火妄动而致性早熟，或因肝肾不足、筋脉失养而致帕金森病，或因肝肾阴虚、虚火上炎而致灼口综合征[5-7]。 由此可见，在“乙癸同源”理论的指导下，从肝肾入手可以为临床疾病的诊治提供新的思路与解决办法。

中医学认为，男子以肾为先天。 近年来，“乙癸同源”理论在指导男科疾病的诊治上同样发挥重要作用，如勃起功能障碍、男性不育症、男性更年期综合征、前列腺增生症和慢性前列腺炎等男性常见疾病。 谭新华认为肝肾二脏的功能失调是导致年轻男性阳痿的主要原因，治疗上主张肝肾为本，两者兼顾[8]。曹继刚从肝肾关系入手，认为男性不育或因寒邪中肾，寒凝水结导致精气闭阻；或郁久化热，水与热结，水热炽盛，热灼精液；或肝阴虚导致内热扰精；或肝气虚导致疏泄不及，精液排泄不畅[9]。 崔云在治疗男性更年期综合征上着眼于“肝肾同源”，以补肾疏肝、调和气血为主[10]。张春和从“肝肾同源”理论出发，认为前列腺增生主要由于肾气亏虚不能滋养肝血，导致肝脏功能失调，气滞血瘀为患，在治疗上主张“疏肝，补肾，活血”互用[11]。 此外，谭新华还认为前列腺炎的发生主要是由外感湿热，蕴久成毒败精，日久化为瘀浊所致，临床常治以补肾化浊，泻肝解毒[12]。 由此可见，“乙癸同源，肝肾同治”的理论已经得到了广泛的应用，并被证实可以有效指导男性相关疾病的诊治。

2 HGF 与肝的相关性

2.1 “肝主升发”与HGF 促进肝脏细胞再生及损伤修复

“肝主升发”。 肝在五行中属于木，通于春气，具有生生不息的特性。 其“升发”之性可以激励并促进肝脏的“生发”之性，即促进肝再生及损伤修复过程[13]。

研究表明，通过静脉注射重组人HGF 到肝切除小鼠中时，可以明显增强肝细胞的复制[14]；内化素B蛋白可刺激肝切除大鼠的肝细胞增殖再生，这与激活HGF 受体依赖性MAPK 信号通路有关[15]；研究表明，非编码的单链RNA 分子与肝脏疾病中的纤维化过程有关， 其中miR-202 可负调控靶基因HGF的表达，增加纤维化因子及Ⅰ型胶原的表达水平，促进肝纤维化损伤的病理过程[16]。

2.2 “肝主筋”与HGF 促进关节软骨及韧带肌腱损伤修复

“肝主筋”“诸筋皆属于节”。 中医学所说的“筋”包括肌腱、韧带、筋膜、软骨关节等[17]。骨骼关节的濡养离不开肝肾二脏的精血充盈。肝血充，肾精足则筋骨自利；肝肾亏，精血虚，则筋骨失养，关节不利。 所以骨骼关节疾病的发生，多责之肝肾，或肝血虚而致筋骨失于濡养，或肝气郁结而致血不养筋，或肾精不足而致肝血不充，筋脉失养。 如绝经后骨质疏松症、膝骨关节炎、腰椎小关节骨关节炎及阳痿的发生都与肝肾密切相关[18-21]。

通过研究，已经在骨骼、关节软骨以及滑膜组织中发现HGF 及其受体c-Met 的表达[22]。 HGF 与“肝主筋”的联系主要体现在：（1）促进关节软骨的损伤修复。 通过低硒条件和T-2 毒素构建大鼠大骨节病模型发现，低硒组、T-2 毒素组、低硒+T-2 毒素组大鼠的关节软骨及骺板软骨中HGF 及c-Met 阳性表达率与常规组比较均有增加（P＜0.05），因此，推测HGF及c-Met 参与了软骨关节细胞的损伤修复[23]；在研究HGF 对兔关节体外培养软骨细胞的作用中发现，HGF 对关节软骨细胞有明显促增殖作用[24]；此外，在对髌股关节软骨缺损的实验大耳白兔注射HGF后，发现其缺损组织修复明显较对照组快（P＜0.05），且修复质量更好（P＜0.05）[25]。 （2）促进韧带肌腱的损伤修复。 研究表明，对实验大鼠的韧带损伤伤口注射HGF 相比对照组注射生理盐水，其韧带恢复后的胶原纤维直径、极限负荷、轴向刚度均优于对照组（P＜0.05）[26]；肌腱损伤修复功能在与肌腱干细胞合用时效果更显著，可能与抑制TGF-β1 诱导的信号通路（p38 MAPK、Smad2/3、ERK1/2）而减少炎症和纤维化有关[27]；也有研究表明，HGF 可促进肌腱源性干细胞增殖且促进作用与HGF 浓度呈正相关[28]。

综上所述，HGF 具有的促进肝细胞再生及损伤修复、关节软骨及肌腱韧带的损伤修复与中医学“肝主升发”“肝主筋”存在高度一致性，通过研究也很好地证实了这些一致性。 由此推测，HGF 可能是肝发挥其生理作用的重要物质基础之一。

3 HGF 与肾的相关性

“肾藏精，主生殖”。 肾为先天之本，肾之精气旺盛是产生孕育之力的根本。 肝血充，肾精足，精血互化，则天癸充盈，生殖功能稳定。 越来越多的证据表明，HGF 与中医学“肾主生殖”的功能存在联系，并可对生殖功能产生多方面的调节作用。

3.1 HGF 调控男性生殖功能

HGF 调控男性生殖主要包括：（1）调节精子发生及精子质量。 HGF 调控精子的发生可能与参与生精细胞凋亡调控及影响附睾内精子获能相关[29]；研究显示，HGF 可以调节生殖细胞有丝分裂活性促进精原细胞的产生，并且在大鼠的精原性生殖细胞到精子形成过程中始终存在c-Met 的表达[30]；实验研究显示，HGF 组小鼠的精子活力、浓度较模型组相比明显升高（P＜0.05），精子畸形率则降低（P＜0.05）[31]；与对照组比较，各浓度砷染毒组大鼠附睾组织中HGF及c-Met 表达均下降（P＜0.05），且精子顶体完整率降低，畸形率升高（P＜0.05）[32]。 （2）调控睾丸微环境。研究证实， 大鼠睾丸间质细胞表达HGF 受体c-Met，并可影响类固醇生成途径，显著增加间质细胞分泌的睾酮数量对生殖发育产生促进作用[33]；RICCI 等[34]研究表明，HGF 可显著减低间质细胞的凋亡，并可促进间质细胞分化；研究表明，支持细胞可以分泌HGF 调 节 哺 乳 动 物 睾 丸 发 育[35]；CATIZONE 等[36]同样已经证实HGF 对管周肌样细胞存在调控作用。

3.2 HGF 调控女性生殖功能

HGF 调控女性生殖主要包括：（1）改善卵巢功能。 DING 等[37]发现，HGF 可改善自然衰老的卵巢功能而对生殖产生有利影响；唐立明等[38]研究表明，与模型组比较，左归丸33 g/kg 组大鼠生成卵泡数、黄体数及血管数明显上升（P＜0.05），且HGF、c-Met 表达明显升高（P＜0.05），推测左归丸可通过上调HGF及c-Met 的表达促进大鼠卵巢血管生成，改善大鼠卵巢功能。（2）确保胚胎良好发育。研究表明，妊娠糖尿病产妇胎盘组织中HGF 蛋白表达水平明显低于正常对照组，且与miR-508-3p 表达水平呈负相关（P＜0.05），而miR-508-3p 的高表达与妊娠期糖尿病进展相关[39]；miR-130b-3p 可通过负调控HGF 的表达而降低妊娠期子痫的发生率提高生育质量，抑制miR-130b-3p 表达可以促进HGF 的表达进而促进妊娠滋润层细胞的增殖、转移与浸润能力[40]；与正常妊娠组相比较，子痫前期非重度组及重度子痫前期组的HGF 水平降低（P＜0.05），可能加重子痫的病情[41]；研究显示，300 名稽留流产女性受检者绒毛组织中的HGF 阳性表达率明显低于正常早孕女性受检者(P＜0.05)，推测稽留流产与HGF 低表达具有相关性[42]。

综上所述，HGF 对于生殖功能的影响是多方面的，在调控精子发生及精子质量、调控睾丸微环境和改善卵巢功能、维持胚胎良好发育等方面广泛发挥作用。因此，推测HGF 可能是肾发挥“藏精、主生殖”作用的重要物质基础之一。

4 补益肝肾与HGF 的产生

此外，补益肝肾与HGF 的产生也存在相关联系。 一方面，单用补肾中药可以引起HGF 的显著改变。隆献[43]发现采用六味地黄汤灌胃干预后，大鼠残余肾组织中HGF 蛋白水平显著提高；唐立明等[38]发现补肾填精的左归丸可有效提高大鼠体内的HGF 水平，并由此促进大鼠卵巢血管生成而改善大鼠卵巢功能；吴学敏等[44]发现经过益肾化瘀方治疗后的糖尿病肾病患者血清HGF 水平明显升高；魏晓露等[45]发现予以扶肾降浊方干预后，大鼠肾组织中HGF 蛋白表达水平显著升高。 另一方面，单用补肝中药也可影响体内HGF 表达水平。 徐彩霞等[46]通过予以肝癌患者口服加味逍遥散，其血清HGF 水平显著升高；谢丹[47]通过对大鼠灌胃归芪方，观察到其血清HGF 水平相比对照组显著升高，归芪方中重用当归，入肝经，补血活血；徐莲等[48]通过对体外培养的小鼠毛囊器官模型予以不同浓度的何首乌、女贞子等混合中药提取物，中药混合提取物促进了毛乳头细胞分泌HGF。 最后，联合使用补肝肾中药可显著影响HGF 的表达。 罗俊华[49]发现予以地五养肝方治疗可以提高肝组织HGF 的表达，方中重用熟地黄、五味子，并入肝肾二经，肝肾同养。 胡毓诗等[50]通过对大鼠灌胃补肝肾、续筋骨类中药，观察到软骨组织中HGF 的表达显著升高，方中白芍为君，养血敛阴、柔肝止痛，三七、续断补肝肾、强筋骨，黄芪、紫河车益气养血、温补肾精。

上述结果表明，单用补肾、补肝中药或者联合使用补益肝肾中药治疗，都可以促进HGF 的产生，据此推测，HGF 可能是补益肝肾中药对人体产生影响的重要物质基础之一。这也为HGF 与“肝肾同源”理论的相关性提供了进一步的证据。

5 结语

“乙癸同源”理论的发展源远流长，对于临床疾病的指导价值已经得到广泛认可。 HGF 是一种多功能的生长因子，其与中医肝、肾具有以下的功能相似性：第一，HGF 促进肝脏细胞再生与损伤修复的功能与“肝主升发”的生理特性存在相似性；第二，HGF促进软骨关节及韧带肌腱损伤修复的功能与“肝主筋”的生理特性存在相似性；第三，HGF 在促进生殖功能（调控精子发生及精子质量、调控睾丸微环境和改善卵巢功能、维持胚胎良好发育）的作用与“肾藏精，主生殖”的生理功能具有相似性；第四，通过补益肝肾的治法可以促进体内HGF 的产生。 根据HGF与中医肝、肾二脏在生理与功能上存在的一致性，提出HGF 可能是“乙癸同源”物质基础的假说，这为进一步研究“乙癸同源”理论提供了一个新的潜在的方向。 当然，假说是否可行，还需要设计更多的实验进行验证探索。 同时，本文也只是简单总结了HGF与肝、肾二脏主要生理功能的一致性，具体的相互影响通过何种细胞通路实现以及其他生理功能是否也具有相似的一致性，还有待研究探讨。