吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮对肥胖型PCOS疗效及血清HP、FABP、IGFBP-3的影响

万瑞， 王海会

(黄河三门峡医院产科，河南省三门峡市472000)

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome，PCOS)是女性激素异常所引起，PCOS患者中约50%以上出现肥胖，肥胖型PCOS患者易发生高血压、代谢综合征等远期并发症，甚至可引起不孕、乳腺癌等疾病[1]。临床常用短效避孕药炔雌醇环丙孕酮、促排卵药氯米芬胰岛素增敏剂吡格列酮、二甲双胍等治疗肥胖型PCOS。血清脂肪酸结合蛋白(fatty-acid-binding-protein，FABP)属于脂质伴侣蛋白，参与运输细胞内脂肪酸，具有调节糖脂代谢紊乱的作用[2]。血清触珠蛋白(haptoglobulin，HP)是一种遗传多态性的糖蛋白，在调节女性生殖和分娩中有重要作用。胰岛素样生长因子结合蛋白-3(insulin-like growth factor binding protein-3，IGFBP-3)是多功能细胞增殖调控因子，具有承载和调节胰岛素样生长因子(insulin like growth factor，IGF)的作用，与肥胖及其相关疾病关系密切[3]。故本文探讨吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮对PCOS患者疗效及血清HP、FABP、IGFBP-3的影响。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选取本院2019年6月—2021年6月住院的肥胖型PCOS患者82例，随机数字表法等分为对照组和联合组。对照组年龄(29.73±3.57)岁，体质指数(body mass index，BMI)(27.84±1.31) kg/m2，病程(3.72±1.07) 年；其中生殖表型15例，代谢表型26例。联合组年龄(29.15±3.48)岁，BMI(27.36±1.35) kg/m2，病程(3.68±1.10)年；其中生殖表型14例，代谢表型27例。两组基本资料比较差异无显著性(P>0.05)。本研究经医学伦理委员会批准。纳入标准：①符合原发性PCOS诊断标准[4]，且经超声检查卵巢后确诊；②BMI>25 kg/m2；③近3个月内未服用避孕药、激素、影响糖代谢的药物；④初潮>2年且<40岁女性；⑤知情同意。排除标准：①对吡格列酮、炔雌醇环丙孕酮药物过敏；②因生殖器官异常、免疫功能异常导致的不孕症；③有肝脏肿瘤或血栓性疾病等激素禁忌证。

1.2 治疗方法

两组均由院内营养科按需提供每日饮食，由康复科进行运动指导和监督。对照组于第1个月经周期后第5天口服炔雌醇环丙孕酮片(拜耳医药保健有限公司广州分公司，国药准字J20140114)治疗，每日1片，每天同一时间口服，连续用药21天后停药。在炔雌醇环丙孕酮片撤退性出血第5日后开始进行第2周期服药，方法同上一周期，连续治疗3个月经周期。联合组在对照组基础上增加吡格列酮(杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20050500)口服治疗，30 mg/次，1次/日，连续用药3个月经周期。

1.3 疗效评价和不良反应情况

根据疗效标准[5]进行评估。显效：临床症状(月经异常、痤疮、多毛等)消失，生理生化指标(血脂、激素、胰岛功能等)正常，BMI正常。有效：临床症状部分消失，生理生化指标改善，BMI降低趋向正常。无效：临床症状无改变，生理生化指标无改善或加剧，BMI无明显变化或升高。显效加有效为总有效。记录两组治疗后不良反应发生情况。

1.4 血清指标的检测

于两组治疗前和治疗结束4～6天后采集患者10 mL肘静脉血，抗凝管4 ℃静置60 min，2 800 r/min离心10 min，取上清，以EppendoIf管分装并标记，-80 ℃保存待测。采用化学发光法检测睾酮(testosterone，TS)、雌二醇(estradiol，E2)、黄体生成素(luteinizing hormone，LH)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，FSH)。采用酶联免疫吸附法检测HP、FABP、IGFBP-3。采用BK-600全自动生化分析仪(鲁械注准20192220157，山东博科生物产业有限公司)检测甘油三酯(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白胆固醇(high density liptein cholesterol,HDLC)和空腹血胰岛素(fasting insulin，FINS)，采用葡糖糖氧化酶法检测空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)。

1.5 统计学分析

2 结 果

2.1 两组治疗疗效和不良反应的比较

联合组治疗总有效率高于对照组(P<0.05;表1)。治疗后，对照组1例血压升高，1例卵巢过度刺激综合征，2例恶心呕吐；联合组1例血压升高，2例卵巢过度刺激综合征，1例头痛，1例恶心呕吐。联合组不良反应发生率(12.20%)与对照组(9.76%)比较差异无显著性(χ2=0.125，P=0.724)。

表1 两组治疗疗效的比较 单位：例(%)

2.2 两组性激素水平的比较

治疗后，两组E2、TS、LH、FSH均低于治疗前(P<0.05)，且联合组改善较对照组更为显著(P<0.05；表2)。

表2 两组性激素水平的比较

2.3 两组糖脂代谢指标的比较

治疗后，两组TG、FBG、FINS均低于治疗前，HDLC水平高于治疗前，且联合组改善较对照组更为显著(P<0.05；表3)。

表3 两组糖脂代谢指标的比较 单位：mmol/L

2.4 两组HP、FABP、IGFBP-3的比较

治疗后，两组HP、FABP、IGFBP-3均低于治疗前，且联合组改善较对照组更为显著(P<0.05；表4)。

表4 两组HP、FABP、IGFBP-3的比较 (n=41)

3 讨 论

PCOS是常见的妇科内分泌疾病，其发病率高达5%～10%，患者常出现肥胖、月经紊乱、不孕及皮肤问题[6]。其发病机制目前尚存争议，多数临床证据表明PCOS与机体下丘脑-垂体-卵巢轴调节功能异常有关。炔雌醇环丙孕酮是治疗PCOS的一线用药，可通过抑制垂体促性腺激素的分泌，降低睾酮，起到抗雄激素的作用。本研究发现，对照组患者接受炔雌醇环丙孕酮治疗后，治疗总有效率可达80%以上，性激素E2、TS、LH、FSH水平明显下降，证明该药可调节患者性激素水平，改善卵巢功能。

PCOS患者因存在胰岛素抵抗，导致胰岛素受体对胰岛素不敏感而无法与其结合，从而使糖类无法被消耗，长时间累积的糖原引起患者肥胖。所以肥胖型PCOS患者血糖血脂水平较高。本研究发现，治疗后两组性激素水平得以改善，且联合组血糖指标和血脂指标联合组改善较对照组更为显著，表明吡格列酮具有降低血脂血糖的作用。吡格列酮作为胰岛素增敏剂，其通过增强肌肉、骨骼、脂肪组织对葡萄糖的吸收，减轻机体对胰岛素的抵抗，增强其敏感性进而达到降糖、降脂的目的[7]。有研究报道，女性PCOS胰岛素抵抗与雄激素水平有关，当胰岛素抵抗状态越强时，雄激素水平越高，反之当胰岛素敏感性增强，雄激素水平表现为下降[8]。本研究发现，使用吡格列酮治疗后患者E2、TS、LH、FSH水平降低更明显，提示该药可辅助降低雄激素，调节机体激素水平。推测这是由于吡格列酮在降低胰岛素抵抗发挥降糖作用的同时，起到了调节TS、E2等性激素的作用，故增加吡格列酮治疗后，可一定程度增强治疗效果。

IGFBP-3是血液中含量最丰富的一种结合蛋白，对IGF的亲和力很高，可促进IGF运输，延长IGF半衰期，防止其被降解。IGFBP-3可通过IGF对胰岛素产生间接作用。FABP可通过脂肪酸和脂肪酶产生抑制脂肪生成，促进脂质分解，其水平可反映脂质代谢紊乱状况。王敏等[9]发现，血清HP具有抑制前列腺素合成的作用，通常雄激素升高会使血清HP水平升高，而肥胖型PCOS患者通常雄激素表现为升高状态，因此大部分肥胖型PCOS患者在治疗前血清HP处于高水平状态。本研究显示，治疗后联合组较对照组血清HP、FABP、IGFBP-3水平降低更明显，分析其原因可能与吡格列酮降低雄激素水平有关，通过药物抑制雄激素，从而减少了对胰岛素的抵抗作用，以促进脂质分解。党翠玲等[10]也发现，胰岛素增敏剂具有下调血清HP、FABP水平的效果。孙琴等[11]报道，肥胖型PCOS患者的脂代谢与IGFBP-3水平密切相关，认为IGFBP-3可作为临床诊治肥胖型PCOS的检测靶点。

综上，吡格列酮联合炔雌醇环丙孕酮治疗肥胖型PCOS效果显著，可改善其血脂代谢，调节性激素水平，下调血清HP、FABP、IGFBP-3的表达。