冠心宁片联合常规治疗对稳定性冠心病患者的临床疗效

何志凌， 万泽民， 招煦杰

(广州中医药大学第二临床医学院，广东 广州 510000)

冠心病为全球范围内常见病、多发病，易引发心肌梗死，严重危害人类生命安全，《中国心血管报告2015》数据显示，在我国患者已达2.9亿，其中稳定性冠心病为最常见类型[1-3]。药物为控制稳定性冠心病进展的首选方案，但单纯西药治疗后仍有5%～10%的患者出现不良心血管事件[4]。

中医认为，稳定性冠心病属于“胸痹”“心痛”范畴，主要由于瘀血阻滞、痰浊阻滞、阴寒凝滞、肝郁气滞，从而导致心脉痹阻，故活血化瘀为临床主要治法之一[5]。冠心宁片获批为中药五类新药，主要由丹参、川芎组成，具有通脉养心、活血化瘀之功效，已有研究将其用于治疗冠心病，并取得良好效果[6]，故本研究探讨该制剂联合常规治疗对稳定性冠心病患者的临床疗效及对心脏自主神经功能、Toll样受体4(TLR4)/单核细胞核因子-κB(NF-κB)信号通路的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018年10月至2020年10月收治于广州中医药大学第二临床医学院的146例稳定性冠心病患者，进行随机、单盲试验(单盲为患者不知被分入观察组或对照组)，符合标准者按1∶1比例分配，参照就诊顺序排序1～146，每位患者赋予1个随机数，再将其按大小依次排序，序号1～73号为观察组，74～146号为对照组，2组一般资料见表1，可知差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。研究经医院伦理委员会批准(伦理批号201800325)。

表1 2组一般资料比较

1.2 纳入、排除标准

1.2.1 纳入标准

1.2.1.1 西医(稳定性冠心病) 参照《稳定性冠心病诊断与治疗指南》[7]，经冠脉造影及心电图确诊。

1.2.1.2 中医(气虚血瘀证) 参照《实用血瘀证诊断标准》[8]，证见胸痛、胸闷、心悸气短、疲乏无力、舌质紫黯、脉弦涩等。

1.2.1.3 其他 (1)无其他系统严重基础疾病；(2)患者了解本研究，并签署知情同意书。

1.2.2 排除标准 (1)合并急性感染；(2)近3个月内发生急性脑梗死及其他颅脑外伤；(3)合并完全性左束支传导阻滞，装有心脏起搏器或心脏移植；(4)合并急性冠脉综合征；(5)有妊娠计划或妊娠期、哺乳期妇女；(6)有酗酒或吸毒史；(7)合并严重出血性疾病；(8)对本研究药物(包括其组方成分)过敏。

1.3 治疗手段 2组均予以健康教育，并指导低盐低脂饮食、戒烟戒酒、适当体育锻炼、控制血糖和血压等。

1.3.1 对照组 采用常规治疗，包括阿司匹林(辰欣药业股份有限公司，国药准字H20113013，每次100 mg，每天1次)、氯吡格雷(吉林省博大伟业制药有限公司，国药准字H20203667，每次75 mg，每天1次)、单硝酸异山梨酯酯(上海信谊万象药业股份有限公司，国药准字H19990113，每次20 mg，每天2次)、阿托伐他汀(广东东阳光药业有限公司，国药准字H20213513，每次20 mg，每天1次)、富马酸比索洛尔(成都苑东生物制药股份有限公司，国药准字H20083007，每次2.5 mg，每天1次)，心绞痛急性发作时，舌下含服硝酸甘油(山西振东安特生物制药有限公司，国药准字H14020584，0.5 mg)，连续治疗3个月。

1.3.2 观察组 在对照组基础上采用冠心宁片(正大青春宝药业有限公司，国药准字Z20150028，每片0.38 g)，每次4片，每天3次，连续治疗3个月。

1.4 疗效评价 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]，(1)显效，胸闷、胸痛、胸协胀满、疲乏无力等临床症状体征基本消失，中医证候评分降低≥70%；(2)有效，临床症状体征明显改善，中医证候评分降低30%～69%；(3)无效，未达到上述标准。总有效率=[(有效例数+显效例数)/总例数]×100%。

1.5 指标检测 (1)心脏自主神经功能指标，采用Holter-TECH8000型动态心电记录仪采集心电图，检测低频功率(LF)(频段0.04～0.15 Hz，代表交感神经和部分迷走神经活性)、高频功率(HF)(频段0.15～0.40 Hz，代表迷走神经活性)、低/高频比值(LF/HF)(代表交感和副交感神经活动的均衡性)、正常心搏间期标准差(SDNN)(全部窦性心搏RR间期标准差，反映自主神经整体变化情况)；(2)颈动脉斑块指标，采用PHILIPS HD15超声诊断仪检测内-中膜厚度，并对斑块数目及性质进行评分[10](0分，无斑块；1分，1个斑块，厚度≤2 mm；2分，1个斑块，厚度>2 mm，或2个斑块，厚度≤2 mm；3分，2个斑块中至少有1个厚度>2 mm；4分，3个及3个以上斑块，厚度>2 mm)；(3)血清血管内皮功能指标，采集空腹静脉血5 mL，4 ℃、3 000 r/min离心10 min，取上层血清，采用放射免疫法检测血清血管内皮素(ET-1)水平，相关试剂盒购自无锡云萃生物科技有限公司；化学法检测血清一氧化氮(NO)水平，相关试剂盒购自南京森贝伽生物科技有限公司；(4)TLR4、NF-κBmRNA表达，取血清，采用实时荧光PCR仪检测，根据GeneBank中人TLR4-NA、NF-κB-NA序列，通过Premier 5.0软件设计引物，其序列由武汉金开瑞生物工程有限公司合成，外周血单个核细胞总RNA用Trizol提取，反应条件为94 ℃ 5 min；94 ℃ 30 s，55 ℃ 30 s，72 ℃ 50 s(45个循环)；72 ℃ 7 min，目的基因mRNA相对表达以2-△△CT表示；(5)不良反应发生率，统计治疗期间胃肠道反应、皮疹、头晕头痛等不良反应发生情况，计算其发生率。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组总有效率高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 2组临床疗效比较[例(%)，n=73]

2.2 心脏自主神经功能指标 治疗后，2组SDNN水平升高(P<0.05)，LF/HF降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表3。

表3 2组心脏自主神经功能指标比较

2.3 颈动脉斑块指标 治疗后，2组内-中膜厚度、斑块数目减少(P<0.05)，斑块积分降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表4。

2.4 血清血管内皮功能指标 治疗后，2组NO水平升高(P<0.05)，ET-1水平降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表5。

表4 2组颈动脉斑块指标比较

表5 2组血清血管内皮功能指标比较

2.5TLR4、NF-κBmRNA表达 治疗后，2组TLR4、NF-κBmRNA表达降低(P<0.05)，以观察组更明显(P<0.05)，见表6。

表6 2组TLR4、NF-κB mRNA表达比较

2.6 不良反应发生率 2组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表7。

表7 2组不良反应发生率比较[例(%)，n=73]

3 讨论

稳定性冠心病发病多因年老体虚、情志失调、饮食不当、寒邪内侵等引起，为本虚标实之证，虚为气虚、阴伤、阳衰，脏腑亏虚，心脉失养；实为血瘀、寒凝、痰浊、气滞，痹阻胸阳，阻滞心脉，治疗时应遵循通阳复脉、行气止痛、活血祛瘀的原则[11-13]。冠心宁片中丹参可祛瘀止痛、活血通经、清心除烦，川芎可活血行气、祛风止痛，诸药合用，共奏行气止痛、活血化瘀、养血安神之功效，症药相符[14]，现代药理研究也证实，该制剂具有保护缺血心肌、抗炎、抗氧化、降低血小板聚集等作用，对冠心病治疗效果显著[15]。

血管内皮损伤与炎症为动脉粥样硬化斑块发生发展的重要危险因素，当血管内皮受损时可激活凝血和纤溶系统，影响ET-1、NO等相关活性因子释放，导致冠脉内皮功能紊乱加重，促进冠脉斑块破裂[16-17]。Toll样受体在炎症反应中具有重要作用，其中TLR4作为Toll样受体家族中重要成员，其信号传导途径的髓系分化蛋白依赖性途径主要引起NF-κB激活、易位进入细胞核内而诱导促炎细胞因子产生，加重血管损伤及动脉粥样硬化斑块沉积，致使冠状动脉斑块进展[18-19]。本研究发现，治疗后观察组血清NO水平高于对照组，ET-1水平、外周血单个核细胞内TLR4、NF-κBmRNA表达及颈动脉内-中膜厚度、斑块积分和数量更低，表明冠心宁片联合常规治疗可有效改善稳定性冠心病患者血管内皮功能，抑制TLR4/NF-κB信号通路表达，缓解炎症，进而减轻颈动脉斑块硬化，提示冠心宁片可促进受损心肌细胞释放分泌血管生长因子，保护血管内皮细胞，增加血液灌流量可增强血液流体剪切应力，加快血流速度，而且可起到明显抗炎作用，进而减少血管斑块形成与发展。

冠心病患者心脏自主神经功能遭受损伤，副交感神经功能减弱，交感神经功能异常亢进，导致自主神经功能紊乱，并与心律失常发生率及病死率有关。本研究发现，治疗后观察组SDNN水平高于对照组，LF/HF比值更低，提示冠心宁片可改善血脂水平、血管内皮功能、心脏功能，促进血管扩张，减轻心脏负荷、冠脉病变程度，进而增强心脏自主神经功能。另外，2组不良发应发生率无显著差异，说明上述治疗方案安全可靠。

综上所述，冠心宁片联合常规治疗可改善稳定性冠心病患者心脏自主神经功能、血管内皮功能，降低颈动脉斑块硬化程度，抑制TLR4/NF-κB信号通路，安全性较高。