五味子乙素抗炎作用研究进展

张译敏， 廖秀玲,2， 王雪妮*， 庞宇舟

(1.广西中医药大学，广西壮瑶药工程技术研究中心，广西 南宁 530200；2.广西中医药大学药学院，广西 南宁 530200)

五味子是木兰科植物五味子Schisandrachinensis(Turcz.)Baill.的干燥成熟果实，习称“北五味子”[1]，又名五梅子、玄及、会及、山花椒等，具有益气生津、宁心安神等功效[2]。五味子乙素是北五味子中含量最高的联苯环辛烯类木脂素成分[3]。本文以“五味子乙素”“炎症”“schizandrin B”“inflammation”为关键词，在CNKI、PubMed数据库中查询2010年至2020年发表的相关文献，共检索到相关文献68篇，其中有效文献52篇。

现代药学研究发现，五味子乙素具有抗炎[4]、抗氧化[5]、防治肿瘤[6]等药理作用。目前，五味子乙素已被广泛应用于肝病、肿瘤、心血管疾病、败血症、神经系统疾病的治疗中，尤其是与炎症相关的疾病，例如类风湿关节炎、肺炎、心血管疾病、败血症等，表现出明显的疗效[7-12]。研究表明，五味子乙素主要通过激活核因子E2相关因子2(Nrf2)信号通路，抑制核转录因子(NF-κB)信号通路产生抗炎作用[10,13-14]。五味子乙素体外抗炎的有效浓度范围为10～50 μmol/L，呈剂量依赖性[14-17]。

1 阿尔兹海默症和帕金森病

小胶质细胞是脑内一种维持中枢系统稳态的免疫反应细胞[18-19]。研究发现，脂多糖(LPS)可以激活小胶质细胞，过度激活的小胶质细胞会产生大量炎症因子，如肿瘤坏死因子(TNF-α)、人白细胞介素1β(IL-1ß)、人白细胞介素6(IL-6)、前列腺素E2(PGE2)，从而导致神经炎症的发生[20]。阿尔兹海默症和帕金森病已经被证明与神经炎症密切相关[21]，改善神经炎症是一种潜在的治疗阿尔兹海默症和帕金森病的策略。Liu等[4]研究发现，五味子乙素可通过激活PPAR-γ，抑制LPS诱导的小胶质细胞NF-κB活化，从而抑制小胶质细胞炎症因子的产生，发挥抗炎作用，提示五味子乙素可能是一个可以用于治疗神经炎症疾病的化合物。糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)是tau蛋白磷酸化的关键酶，是阿尔兹海默症的治疗靶点。Hu等[22]研究发现，五味子乙素能够升高p-GSK-3β(Ser9)的表达，降低p-GSK-3β(Tyr 216)和p-GSK-3β(Tyr 279)的表达，说明五味子乙素能减轻Aβ引起的细胞损伤，减轻阿尔兹海默症小鼠的认知障碍。由此可见，五味子乙素可作为治疗阿尔兹海默症的化合物，具体作用机制见图1。

帕金森病是第二常见的慢性进行性神经退行性疾病，微小RNA(miRNA)是一类小的内源性非编码RNA。研究表明，miRNA已被认为是神经元发育的重要调节剂[23]，miRNA表达与神经退行性疾病有关[24]。Ba等[25]发现，五味子乙素可通过降低miR-34a的表达，提高多巴胺细胞对6-羟基多巴胺合溴化氢(6-OHDA)诱导的神经元死亡的抵抗力和激活Nrf2信号通路，提示五味子乙素具有改善帕金森病的潜能，具体作用机制见图1。

2 UVB辐射引发的皮肤损伤

皮肤在遭受损伤或者外界刺激时，会激活朗格汉斯细胞(LC)和角质形成细胞(KC)来保护皮肤[26]。经过UVB刺激的角质形成细胞和成纤维细胞会释放各种炎症激活剂，例如环氧化酶(COX-2)、IL-6、人白细胞介素18(IL-18)，从而导致皮肤疾病的发生[27]。因此，抑制紫外线B(UVB)刺激产生的炎症反应，可能是治疗UVB辐射损伤的方法。Gao[16]等发现，五味子乙素可能是通过降低COX-2、IL-6、IL-18表达来降低UVB对皮肤成纤维细胞和表皮角质形成细胞的影响，从而防治UVB对皮肤的损伤。另外，Hou等[28]发现，五味子乙素是通过清除活性氧(ROS)和减少人类永生化表皮细胞(HaCaT细胞)DNA的损伤，实现保护细胞的作用，从而抑制UVB导致的细胞凋亡，具体作用机制见图2。综上所述，五味子乙素可以有效降低炎症因子表达，并可以有效清除自由基，从而降低UVB对皮肤辐射的伤害，可作为防晒霜中的UVB保护剂。

3 肺炎

慢性阻塞性肺疾病是全球发病率和死亡率较高的一种疾病[29]。香烟烟雾是慢性阻塞性肺疾病的主要诱因，其中的氧化剂主要通过刺激肺泡中的巨噬细胞和中性粒细胞，产生大量活性氧(ROS)和氧自由基，导致肺损伤并诱导细胞的凋亡，引起炎症的发生[30]。研究表明，抑制炎症反应和氧化应激反应可以治疗香烟烟雾诱导的慢性阻塞性肺疾病[31]。肺气肿是慢性阻塞性肺疾病的主要表现，而Nrf2信号通路可以通过提高抗氧化能力，减少肺部炎症，抑制肺泡细胞凋亡来抑制香烟烟雾诱导的肺气肿的发生和发展[32]。Nrf2已被确定为治疗慢性阻塞性肺疾病的治疗靶标[33]。Jia等[34]研究发现，五味子乙素可以通过抑制香烟烟雾诱导的髓过氧化物酶(MPO)活性和抑制香烟烟雾诱导的TNF-α、IL-1ß、IL-6等炎症因子的产生，激活Nrf2同时抑制NF-κB信号通路来预防香烟烟雾诱导的肺部炎症。Cai等[35]发现，五味子乙素能减轻LPS诱导的肺组织间质水肿、出血和中性粒细胞浸润，25、50、75 mg/kg五味子乙素可以降低LPS诱导的肺湿干比和肺髓过氧化物酶活性。此外，五味子乙素预处理后还可降低炎症细胞数和促炎细胞数。五味子乙素的抗炎机制可能是通过抑制P2X7/NF-κB信号通路的作用，从而减少炎症细胞因子的产生，说明五味子乙素可以通过激活Nrf2信号通路，抑制P2X7/NF-κB信号通路来治疗肺炎。综上所述，五味子乙素可以通过激活Nrf2和抑制NF-κB信号通路降低炎症因子的表达，从而改善肺部炎症，具体作用机制见图3。

4 骨关节炎

骨关节炎是一种慢性疾病，主要表现为破坏软骨的功能，导致软骨功能完全丧失[36]，慢性轻微的炎症会加快骨关节炎的进展[37]。IL-1、TNF共同参与骨关节炎疾病的发生发展，并可以通过激活基质金属蛋白酶(MMPs)来参与软骨退化[38-39]。MMPs是软骨破坏的关键蛋白酶，抑制丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路可以降低MMPs活性，促进软骨聚集蛋白聚糖酶降解，从而达到治疗骨关节炎的作用[40]。Ran等[17]发现，五味子乙素通过抑制NF-κB和MAPK信号通路，降低IL-1β诱导的炎症和改善软骨变性，降低IL-6、诱导型一氧化氮合酶(iNOS)、基质金属蛋白酶3(MMP3)、基质金属蛋白酶13(MMP13)等活性来对软骨变性起到保护作用，从而达到治疗骨关节炎的作用。综上所述，五味子乙素可以通过抑制MAPK和NF-κB等信号通路，从而降低MMPs表达，达到骨保护的作用，具体作用机制见图4。

5 败血症

败血症是一种感染引起的威胁生命的急性炎症，严重情况下会导致器官多功能障碍[41]，其主要特征是过度的急性炎症反应[42]，目前临床上还没找到可以有效治疗败血症炎症的方法。研究表明，Toll样受体4(TLR4)信号通路在免疫应答反应中起着重要的作用，细菌脂多糖(LPS)可以通过激活TLR4信号通路，引起炎症和免疫反应的发生[43]。Venancio等[44]发现，胆固醇酯转移蛋白(CETP)可以通过阻止LPS与TLR4相互作用，从而降低败血症中的炎症反应，提示通过调节LPS和TLR4的相互作用，可能是治疗败血症炎症的有效方法。Ji等[45]通过使用LPS诱导的脓毒症小鼠模型和LPS诱导的巨噬细胞进行实验，发现五味子乙素可以通过升高miR-17-5p的表达来降低TLR4的表达从而抑制LPS诱导的炎症反应，表明五味子乙素是一个有希望治疗脓毒血症的化合物。Xu等[12]发现，五味子乙素可以通过抑制一氧化氮(NO)和PGE2的产生以及通过抑制TLR4/NF-κB/髓样分化因子(MyD88)信号通路，从而抑制LPS诱导产生的脓毒症。Lin等[13]发现，五味子乙素可以抑制LPS诱导的粘附分子血管细胞粘附分子-1(VCAM-1)和细胞间血管细胞粘附分子-1(ICAM-1)的表达以及炎症介质TNF-α和IL-8的产生，激活Nrf2信号通路，从而发挥抗炎作用，进而抑制LPS诱导的人脐静脉内皮细胞(HUVECs)炎症反应。综上所述，五味子乙素可以通过激活Nrf2信号通路和降低TLR4信号通路来治疗LPS诱导的败血症中的炎症，其是治疗败血症的潜在化合物，具体作用机制见图5。

6 心血管疾病

心肌缺血再灌注会导致心肌细胞的逐渐丧失，最终导致心力衰竭[46]。现代研究表明，通过维持线粒体自噬可以有效改善心肌缺血再灌注损伤。线粒体自噬受AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)/苏氨酸激酶(ULK1)信号通路的调控，五味子乙素可能通过抑制mTOR信号通路的表达或者通过抑制NLRP3炎性小体产生IL-1来治疗心肌缺血再灌注损伤。越来越多的证据表明，五味子乙素对心肌缺血再灌注损伤有保护作用。五味子乙素处理后可降低小鼠血清肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)活性和心肌损伤指数，可以对抗心肌缺血再灌注损伤引起的心肌组织不规则的病理改变。此外，五味子乙素可以降低炎症相关蛋白炎症小体3(NLRP3)、含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(caspase-1)和心肌缺血再灌注损伤引起的促炎细胞因子L-1β、IL-18的表达；同时可以升高有丝分裂相关蛋白环氧合酶I(COX I)、COX Ⅳ、低氧诱导因子-1α(HIF-1α)和自噬基因(Beclin 1)的表达来维持线粒体自噬的能力。综上所述，五味子乙素是通过抑制AMPK/mTOR/ULK1信号通路的作用来抑制NLRP3炎症小体的激活从而减轻心肌缺血再灌注损伤，具体作用机制见图6。

Chiu等[47]研究发现，五味子乙素预处理可以激活氧化还原敏感的细胞外调节蛋白激酶(ERK)/Nrf2信号传导，从而引起细胞内的谷胱甘肽抗氧化反应，进而保护H9c2细胞中的低氧/复氧诱导的凋亡，说明五味子乙素预处理对大鼠心脏再灌注损伤具有保护作用，见图6。

磷酸肌醇3激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)信号通路被认为与细胞的活化和凋亡的调节有关[48]。研究表明，PI3K/Akt信号通路可以通过限制有害刺激物诱导的凋亡来提高细胞活力[49]。当PI3K/Akt信号通路被激活时，由心肌缺血再灌注引起的心肌组织损伤会得以缓解[50]。Zhao等[51]发现，五味子乙素可以通过减少体内的心肌细胞凋亡来发挥心脏保护作用，具体作用机制见图6。

7 展望

在涉及炎症的一些疾病中，如阿尔兹海默症、肺炎、骨关节炎、心肌缺血再灌注损伤等临床难治疾病的体内外实验模型中，五味子乙素显示出较好的抗炎活性，提示五味子乙素有较好的应用价值。近年来，随着对五味子乙素药理作用研究的深入，越来越多的证据表明五味子乙素在改善循环、抗氧化、抗肿瘤、保护心血管、肝脏、神经系统方面具有明显作用，可以有效缓解炎症疾病发生与发展。然而目前研究也存在一些尚未解决的问题，例如没有完全阐明五味子乙素抗炎作用的分子机制以及无法预测其不良反应等。虽然目前已经发现五味子乙素具有抗炎活性并在一些疾病的模型中获得了较好的结果，但五味子乙素是否能开发成为一个药物还需要做更多更深入的研究。现在对于五味子乙素仅是探明其具有该药理活性，但是对其作用机制的研究较少，且研究大部分是细胞和动物实验，还需临床实验的进一步验证，为进一步开发利用五味子乙素提供参考。本文整理和归纳五味子乙素在抗炎方面的应用及其作用机制，希望能给五味子乙素的研究提供新的思路和方向，为开发该化合物的临床应用提供参考。