器官移植与疫苗接种

陈松 张伟杰

器官移植受者由于长期服用免疫抑制剂，免疫功能处于低下状态，是感染的高危人群。一旦发生感染，其住院率、危重率和病死率均较正常人群升高[1-4]。疫苗是近代医学最伟大的成就之一，接种疫苗是现今公认的预防感染的有效方式[5]。但器官移植受者对疫苗的敏感性降低，如何选择疫苗的种类、接种方式和时机，一直是临床医师比较关注的问题。

1 器官移植受者疫苗接种的一般原则

美国移植学会（American Society of Transplantation，AST）、AST传染病实践委员会（AST Infectious Disease Community of Practice，AST IDCOP）、美国感染疾病协会（Infectious Diseases Society of America，IDSA）及美国免疫实施咨询委员会（Advisory Committee on Immunization Practices，ACIP）等均对接受免疫抑制治疗患者的疫苗接种给出过指导意见，目前普遍参考的是由AST IDCOP于2019年发布的指南[6]。

临床上使用的疫苗种类主要有灭活疫苗[如甲型肝炎（甲肝）疫苗、流行性感冒（流感）疫苗和狂犬病疫苗等]、类毒素疫苗（如破伤风疫苗和白喉疫苗等）、减毒活疫苗（如卡介苗、麻疹疫苗和轮状病毒疫苗等）、亚单位疫苗[如乙型肝炎（乙肝）疫苗和肺炎球菌疫苗等]和核酸疫苗等[6-7]。其中，灭活疫苗和类毒素疫苗主要诱导特异性抗体产生，不能进入细胞内部通过内源性抗原提呈诱导产生CD8+细胞毒性T淋巴细胞，因此细胞免疫性较弱，对器官移植受者免疫状态的影响不大，但保护效果也较弱；减毒活疫苗可诱导体液免疫与细胞免疫，还可刺激黏膜局部免疫形成，反应相对强烈，但在传代中有回复突变的危险，故器官移植受者不宜使用；亚单位疫苗和核酸疫苗针对的是特异性人类白细胞抗原（human leukocyte antigen，HLA）表位和基因编码，诱导特异性免疫，安全性较高[6]。

综合现有的指南和建议，器官移植受者疫苗接种的一般原则包括：所有移植候选人均应按照本国指南接种最新的常规疫苗（强烈推荐，低级证据）；灭活疫苗应在移植前至少2周接种，以获得足够的免疫反应（强烈推荐，中级证据）；减毒活疫苗应在移植前至少4周接种，以保证疫苗相关的病毒复制在移植前已停止（强烈推荐，低级证据）；器官移植术后不建议接种减毒活疫苗和重组病毒载体类疫苗，可以接种灭活疫苗、亚单位疫苗和核酸疫苗；术后1个月内不建议接种任何疫苗，满1个月后可以开始接种流感疫苗，术后3～6个月后可以开始接种其他类灭活疫苗（强烈推荐，中级证据）[6,8-10]。

2 器官移植受者特定疫苗（非新型冠状病毒疫苗）的接种

根据《中华人民共和国疫苗管理法》，中国儿童在入托、入学前须完成接种国家免疫规划内的疫苗，包括乙肝疫苗、卡介苗、脊髓灰质炎疫苗、百白破疫苗、流行性脑脊髓膜炎（流脑）疫苗、麻疹疫苗、流行性乙型脑炎（乙脑）疫苗、甲肝疫苗和麻疹流行性腮腺炎风疹疫苗等。这些计划内疫苗属于免费疫苗，是中国公民出生后必须陆续完成接种的疫苗，故除了部分儿童受者外，中国器官移植受者的疫苗接种主要包括流感疫苗、肺炎球菌疫苗、乙肝疫苗、甲肝疫苗、狂犬病疫苗、破伤风疫苗和人乳头瘤病毒（human papillomavirus，HPV）疫苗等。

2.1 流感疫苗

在流感流行季节，器官移植受者一旦发生感染则更易进展为重症肺炎，肾移植受者更易出现急性肾损伤，且伴随着更高的住院率和病死率[1-2]。接种流感疫苗可以有效地降低重症肺炎的发生率和重症监护室（intensive care unit，ICU）入住率[11]。AST IDCOP指南建议器官移植受者应每年接种流感疫苗，且尽可能地使用强化剂量或高剂量的灭活疫苗，以获得更强的疫苗反应，但不推荐使用流感活疫苗；移植术后1个月后即可开始接种流感灭活疫苗，以期更早地获得疫苗保护[6]。

目前在中国批准上市的流感疫苗有国产疫苗和进口疫苗，包括三价灭活流感疫苗（裂解疫苗和亚单位疫苗）、四价灭活流感疫苗（裂解疫苗）和三价减毒活流感疫苗[12]。器官移植受者在选择接种流感疫苗时，要注意疫苗的种类和接种时机。

2.2 肺炎球菌疫苗

虽然关于器官移植受者接种肺炎球菌疫苗的方案和有效性尚存在争议[13-14]，但指南仍建议接种肺炎球菌疫苗，包括23价肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal polysaccharide vaccine，PPV23）和13价肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV13）[6]。这2种均属于亚单位疫苗，由于其抗原表位不同，PPV23主要是引起体液免疫反应，诱导产生特异性抗体，而PCV13不仅能引起体液免疫应答，也可引起不同程度的细胞免疫反应，产生更高亲和力的抗体，并导致记忆性B淋巴细胞的形成。成人受者在移植术后3～6个月可以接种单剂的PCV13，间隔2个月后，接种第1剂PPV23，至少5年后才可接种第2剂PPV23[6]。

肺炎球菌疫苗在全球的普及度不高。在中国批准上市使用的PCV13有2种，分别由美国辉瑞制药有限公司和玉溪沃森生物技术有限公司生产，但均尚未批准应用于成人；PPV23有4种，分别由默沙东（中国）有限公司、成都生物制品研究所有限责任公司、玉溪沃森生物技术有限公司和北京民海生物科技有限公司生产[15]。器官移植受者可以在术后3～6个月后，全身免疫抑制状态比较稳定的情况下，选择接种第1剂PPV23，但诱导产生的保护性抗体可能会随着时间的延长出现滴度下降的情况，故在5年后，可能需要接种第2剂PPV23。

2.3 乙肝疫苗

乙肝疫苗属于亚单位疫苗，接种后可以诱导机体产生乙型肝炎表面抗体（hepatitis B surface antibody，抗 -HBs），但随着时间的延长，可能会出现衰减。器官移植受者需规律服用免疫抑制剂，这种衰减情况尤其明显[16-17]，且对乙肝疫苗复种的反应性也降低[18]。AST IDCOP指南建议，在抗 -HBs滴度＜10 U/mL时，移植满3～6个月的受者即可接受4剂乙肝疫苗接种方案，推荐使用高剂量的乙肝疫苗（包含40 μg乙肝表面抗原），并对抗 -HBs滴度进行常规监测[6]。

2.4 甲肝疫苗

甲肝疫苗主要分为减毒活疫苗和灭活疫苗。其中减毒活疫苗主要在中国和印度等国家使用，灭活疫苗则在全球范围内广泛使用。与乙肝疫苗类似，接种甲肝疫苗后产生的保护性抗体也会随时间的延长出现衰减，且在器官移植受者中衰减更快[19]。AST IDCOP指南建议，在保护性抗体过低、有特殊需要的情况下，器官移植受者可以接种2剂的甲肝灭活疫苗，间隔时间为6～10个月[6]。

目前在中国上市的甲肝疫苗有减毒活疫苗和灭活疫苗2种，其中减毒活疫苗在我国的使用时间最长，免疫效果良好，接种后至少可获得4年以上的持续保护，1岁以上的易感者均可接种。但器官移植受者不建议接种减毒活疫苗，可选择灭活疫苗进行接种。

2.5 狂犬病疫苗

狂犬病是致死率达100%的烈性传染病，及时、全程接种疫苗是预防此病的最重要措施之一。狂犬病疫苗属于灭活疫苗。器官移植受者在被犬、猫、蝙蝠等动物咬伤后，应立即开始“5针法”的狂犬病疫苗接种方案[6]。其他疫苗的接种应在狂犬病疫苗全程接种完成至少2周后进行。另外，在被动物咬伤机会较大或其他有可能接触到狂犬病毒的情况下，可提前进行“3针法”的预防接种[6]。

目前在中国上市的狂犬病疫苗种类有Vero细胞纯化疫苗、人二倍体细胞疫苗、原代地鼠肾细胞纯化疫苗和原代鸡胚细胞纯化疫苗，均属于灭活疫苗[20]。

2.6 破伤风疫苗

破伤风疫苗属于类毒素疫苗，器官移植受者在术后1年后可以安全使用[6]。但器官移植受者接种疫苗后抗体滴度衰减较正常人群快，因此在监测破伤风抗体水平的同时，可考虑将加强免疫的时间间隔缩短至5年[21]。若器官移植受者在近10年内未接种过破伤风疫苗，可考虑注射破伤风抗毒素或破伤风人免疫球蛋白给予临时性保护，在4周后（需术后1年后）接种1剂破伤风疫苗。

2.7 人乳头瘤病毒疫苗

HPV疫苗接种是预防HPV感染及相关恶性肿瘤的一级预防措施，对于具有遗传易感、高危生活方式和人类免疫缺陷病毒（human immunode ficiency virus，HIV）感染的适龄女性优先推荐接种。器官移植受者HPV感染率和罹患相关恶性肿瘤的风险较正常人群明显升高[22]。AST IDCOP指南推荐45岁以下适合接种HPV疫苗的器官移植受者，在术后3～6个月后可开始接种或者恢复接种3剂HPV疫苗方案[6]。

目前在中国批准上市使用的HPV疫苗有4种，均为灭活疫苗，包括国产双价HPV疫苗（大肠杆菌）、双价HPV吸附疫苗、四价和九价HPV疫苗，器官移植受者都可以安全使用。但尚有一些处于临床试验阶段的HPV疫苗，包括重组病毒载体类HPV疫苗，则不建议使用。

3 器官移植受者新型冠状病毒疫苗的接种

3.1 必要性和指南建议

器官移植受者在感染新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）后病死率高达13%～30%，重症者的病死率＞50%[23-25]，故其接种新型冠状病毒疫苗的必要性和紧迫性毋庸置疑，但接种疫苗的种类、时机、安全性和有效性仍有待大量的数据观察。

综合AST IDCOP指南及国际移植协会移植疾病感染分会的建议，器官移植受者无论是否感染过新冠肺炎或新型冠状病毒（SARS-CoV-2）抗体阳性，均应接种新型冠状病毒疫苗；疫苗接种应在移植术后1个月进行，对于接受抗B淋巴细胞或抗T淋巴细胞单抗治疗的受者，建议推迟疫苗接种；不建议在接种疫苗前对免疫抑制剂进行调整；也不建议检查疫苗接种后的抗体反应；建议为受者的家属接种疫苗，以降低家庭内传播的风险[26]。

3.2 安全性和有效性

目前，全球已获批上市的新型冠状病毒疫苗在技术工艺上包括灭活疫苗（北京生物制品研究所、国药集团中国武汉生物制品研究所和北京科兴中维生物技术有限公司）、信使核糖核酸（messenger ribonucleic acid，mRNA）疫苗（美国辉瑞制药有限公司和莫德纳公司）、腺病毒载体疫苗（英国阿斯利康制药有限公司、美国强生公司、天津康希诺生物股份公司）和重组亚单位疫苗（安徽智飞龙科马生物制药有限公司）等几大类。

根据国际上已报道的数据，器官移植受者对新型冠状病毒疫苗的反应性较正常人群要弱。正常人群在接受1剂的mRNA疫苗后，可以100%产生SARS-CoV-2抗体，而器官移植受者仅有17%产生了不同滴度的SARS-CoV-2抗体[27]。在接受第2剂和第3剂mRNA疫苗后会出现一定的好转，抗体产生率升高至约40%和70%[28-29]。也有少量的病例报告，器官移植受者在接种了2剂mRNA疫苗后，再接受第3剂和第4剂mRNA或重组病毒载体疫苗，SARS-CoV-2抗体产生率可达83%[30]。影响产生抗体反应的因素包括受者年龄较大、使用大剂量糖皮质激素、使用包括吗替麦考酚酯在内的三联免疫抑制方案等。

从安全性上看，器官移植受者在接种了1～2剂新型冠状病毒疫苗后，不良反应的发生率和严重程度与正常人群无明显区别。大多数为轻微的局部反应如注射部位疼痛，少见发热或寒颤等全身不良反应，且在早期随访中没有发现直接相关的移植物排斥反应[31-33]。

中国使用的新型冠状病毒疫苗多为国产的灭活疫苗，其在正常人群中的安全性和有效性已得到了充分证实[34-35]，但尚没有在器官移植受者中的相关数据。中国疾病预防控制局2021年3月颁布了《新冠病毒疫苗接种技术指南（第一版）》，建议免疫功能受损人群接种灭活疫苗和重组亚单位疫苗，而对于腺病毒载体疫苗，因既往无使用的安全性数据，建议经充分告知，个人权衡获益大于风险后再接种[36]。

3.3 突破性感染

突破性感染是指完成疫苗接种后又出现的感染，产生原因包括：接种疫苗后产生的保护力在衰减；病毒变异株的出现，影响疫苗效果；免疫低下导致自身的免疫反应性不够。美国疾病预防控制中心数据显示，截止至2021年7月26日，全美约1.63亿人已经完整接种疫苗，出现6 587例突破性感染病例，其中6 239例住院，1 263例死亡，突破性感染导致住院的比例不到0.004%，导致死亡的比例不到0.001%，且74%的突破性感染病例都出现在65岁以上的人群中[37]。

美国约翰·霍普金斯大学Dorry Segev在2021年8月举行的欧洲器官移植学会大会上报道，来自17家医院的18 215例完成完整mRNA疫苗接种的移植受者中，151例发生突破性感染，其中87例因感染住院，14例因感染死亡，均远高于普通接种人群[38]。

4 小 结

综上所述，器官移植受者感染的风险高，面临更高的重症感染率和死亡风险。流感疫苗、肺炎球菌疫苗及乙肝疫苗等诸多疫苗对器官移植受者的保护作用已经得到证实，受者可以根据实际情况选择接种。在新冠肺炎全球大流行的情况下，器官移植受者应该优先接种新型冠状病毒疫苗，且在接种疫苗后仍需严格采取防护措施，包括佩戴口罩、保持手部卫生和保持社交距离等。国内的器官移植受者可以按国家计划接种灭活类新型冠状病毒疫苗。